Cancer Cell | 揭开肝癌早期恶性转变的分子机制

了解恶变前向恶变转变的分子驱动因素对于早期癌症检测和干预至关重要,但由于对进化相关病变的了解有限,这一过程的特征仍然很差。

2026年3月26日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健、中国科学院营养与健康研究所李虹、复旦大学纪元共同通讯在Cancer Cell(IF=44.5)在线发表题为“Molecular insights into early malignant transition of hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究首次提出肝癌早期恶性转变的“双演化路径”,CNA主导型进展和伴早期免疫逃逸的炎症型进展,明确了免疫治疗在肝癌早期干预中的重大潜力,为深入解析肝癌早期恶性转变机制、实现肝癌早筛早诊与精准干预提供了全新的分子理论支撑。

从癌前病变到早期癌症的转变代表了癌发生的关键阶段。虽然通常建议对恶变前结节进行观察或监测,但恶性肿瘤的诊断需要立即进行医疗干预。了解这种转变对于早期预防和治疗至关重要。之前使用进化上不相关的恶变前样本和癌症进行的研究提供了关于恶变转变过程中遗传和微环境变化的统计推断。然而,只有一小部分恶变前病变转变为癌症,并且大多数最终退化。因此,许多之前表征的恶变前病变可能不具有信息性。

只有进化相关的癌前和恶性样本提供了决定性的证据。癌前病变,特别是发育异常结节(DNs),包含以结节中结节模式发展的早期癌症,可以提供恶性转变的快照。这些结节中的结节病变捕获了倾向于恶性肿瘤的分子事件,并且对于区分驱动这一过程的遗传和微环境改变是至关重要的。然而,这种损伤在临床样本中极其罕见,因为由于恶性细胞的高增殖率,DNs和癌症的共存是短暂的。

机理模式图(图源自Cancer Cell)

肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡率的主要原因,体现了这种复杂性。HCC通常起源于DNs,这是一种恶变前病变,估计有30%的风险发展为HCC。以前的研究使用进化上不相关的DNs和HCC分析了HCC的起始。

在这里,研究人员全面描述了21例早期肝细胞癌(veHCCs)的基因组和免疫学景观,这些肝细胞癌发生在17个易患癌的发育异常结节(DNs)中。值得注意的是,82%的有癌症倾向的DNs有TERT改变,表明TERT改变在恶性转化中的易感性而非因果性作用。值得注意的是,拷贝数改变(CNAs)的积累,而不是单核苷酸变异,与恶性转化密切相关。有趣的是,与HCC在慢性炎症中出现的模式不同,易患癌症的DNs表现出免疫不活跃。引人注目的是,43%的veHCCs表现出炎症但免疫逃避的表型。这些发现提出了早期肝癌发生的两种进化方案,CNA显性进展和炎症进展伴早期免疫逃避,强调了免疫治疗早期干预的潜力。