油状物难结晶？两大技术破解油状分子单晶培养难题

对于药物研发而言，单晶X射线衍射是确证分子结构、绝对构型的“金标准”。
然而，药物合成过程往往存在诸多不可控因素，有时我们会得到粘稠、呈液态的油状分子。这类分子很难进行单晶培养，常常导致分子结构无法确证，致使接下来的研发工作陷入僵局。

#1哪些分子容易形成油状物？

在药物小分子合成与结构优化过程中，许多化合物都容易以油状形式存在，这一现象在 小分子药物中间体、结构复杂的天然产物以及脂质类化合物 中尤为普遍。从结构上看，这类分子往往具有 低分子量、高柔性、弱极性及对称性差 的特点。微弱的分子间作用力和极低的熔点，导致油状分子很难自发克服热运动进行有序排列。再加上它们极易包裹溶剂、阻碍分子进行紧密堆叠，因此，无论我们如何穷尽传统的单晶培养手段——不断调整溶剂配比、温度梯度或挥发速率——也往往难以成功诱导其形成规则晶格。

#2 两大核心技术，攻克油状分子难结晶难题

针对油状化合物这类传统方法难以结晶的情况，下面我们将介绍2种非常规的，但能有效解决难结晶问题的单晶培养手段，可以有针对性地解决油状分子无法培养单晶的技术难题。

1.  晶体海绵法：无需长单晶，直接锁定分子结构

晶体海绵法是将提前结晶好的、具有均匀纳米孔道的多孔材料（晶体海绵）放入目标小分子溶液中，待油状目标小分子扩散、有序 “入住” 到海绵的孔道里，在孔道的限域作用下完成规则排列 ，就可以将载有样品的晶体直接进行X射线衍射分析，再扣除掉已知的海绵骨架结构，就能精准还原出目标分子的三维结构信息。[1]

哪些材料可以用作晶体海绵辅助结晶？

 结晶海绵Znl2-tpt的合成 [5]

晶体海绵本质是具有均匀纳米孔道的多孔结晶材料，比较常见的是金属有机框架（MOF）材料 ，由金属离子与有机配体配位组装而成，具备孔径均一、结构稳定、比表面积大的特点。TPT-ZnI2、ZIF系列等均可作为晶体海绵用于油状分子的结构确证。此外，部分金属有机笼或超分子组装体在具备规整孔道、结构稳定且能实现单晶到单晶转换时，也可作为晶体海绵使用。[2]

晶体海绵法技术优势：

l 无需对目标分子进行单晶培养

l 样品消耗量低，降低研发成本

l 适用于油状分子、微量药物分子、难结晶固体粉末

案例分享：

在晶体海绵法的案例中，针对某分子量仅200的油状药物分子，我们使用金属有机框架 TPT-ZnI₂作为“分子旅馆”，让油状分子有序 “入住” 其纳米孔道，全程无需单晶培养就成功确证了该药物分子的结构。

2. 共晶剂添加法：找对 “结晶伴侣”，轻松长出高质量单晶

如果说晶体海绵法是给分子准备现成的房子，共晶剂添加法就是给油状分子找一个会“排队”的好朋友，带着它一起形成规则的晶体。

共晶剂添加法是引入一种结构已知、易于结晶的“伴侣分子”作为共晶剂，让它和目标化合物通过分子间相互作用结合。 原本无序、无法结晶的油状分子，会跟着共晶剂一起有序排列，形成稳定的共晶，长出符合检测要求的高质量单晶。[3]

在后续结构解析中，因为共晶剂的结构完全已知，我们可以直接从衍射数据中将其精准区分、扣除，从而还原出目标分子的准确三维结构。

目前有哪些共晶剂已成熟应用？

 共晶的堆积排列 [5]

共晶剂是一类结构已知、易于结晶且能与目标分子形成分子间相互作用的辅助分子，本质属于功能性小分子或类小分子材料。这类材料由有机基团或离子通过分子间作用力（氢键、范德华力等）与目标分子结合，具备结晶性能优异、结构可精准区分、适配性广的特点。 常见的如TDA、苯甲酸、烟酰胺等，因适配性广、结晶效率高，已在多个药物研发项目中成功应用。 [4]

共晶剂添加法技术优势：

l 无需筛选合适的溶剂或结晶条件

l 实验周期较短，可快速获得结果

l 适用于油状分子、柔性分子

案例分享：

针对某高柔性油状药物分子，我们评估项目情况之后，选择使用TDA作为共晶剂，通过共结晶作用将目标分子稳定嵌入晶格，成功制备出高质量的共晶单晶。在后续结构解析中，我们直接从衍射数据中将其有效区分，通过扣除已知结构的TDA共晶剂，准确确证了该药物分子结构。

★ 参考文献

[1]ZIGON N, DUPLAN V, WADA N, et al. Crystalline Sponge Method: X-ray Structure Analysis of Small Molecules by Post-Orientation within Porous Crystals—Principle and Proof-of-Concept Studies[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2021, 60(48):25204-25222. DOI:10.1002/anie.202106184.

[2]WANG X N, ZHAO Y M, KIRCHON A, et al. Regulating the Topologies of Zirconium–Organic Frameworks for a Crystal Sponge Applicable to Inorganic Matter[J]. Inorganic Chemistry, 2020, 59(17):11940-11944. DOI:10.1021/acs.inorgchem.0c02152.

[3]AAKERÖY C B, SCHULTZ A, SPITTLER S. Crystal engineering of pharmaceutical cocrystals: recent advances [J]. Chemical Society Reviews, 2021, 50 (2): 1383–1410. DOI:10.1039/D0CS01204A

[4]HOSONO N, KITAGAWA C, TANAKA D, et al. Absolute configuration of small molecules by cocrystallization with tetraaryladamantanes [J]. Angewandte Chemie International Edition, 2020, 59 (31): 12976–12982. DOI:10.1002/anie.202004992

[5]SONG J G, YE W C, WANG Y, et al. Advanced crystallography for structure determination of natural products[J]. Natural Product Reports, 2025, 42: 429-442. DOI:10.1039/d4np00071d.