聚乙二醇干扰素α-2b治疗可改善因TDF导致的肾小球损伤

编者按： HBV可引发肾小球肾炎、急慢性肾损伤等严重肾脏并发症。在我国，经肾活检确诊的肾小球疾病中，HBV相关肾小球肾炎占比约为2.74%-10.62%，且有研究证实，肾脏组织中HBV抗原沉积会使IgA肾病患者的不良肾脏结局风险升高7.49倍。抗病毒治疗可以抑制HBV，改善HBV相关肾病。前期有研究证实，联合聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗可显著改善核苷经治慢乙肝患者的肾功能（ 相关链接： 聚乙二醇干扰素α-2b加用治疗可显著改善核苷经治慢乙肝患者的肾功能）。

近期，河南新乡医学院第一附属医院王昕红教授团队发表的一项回顾性研究聚焦了加用PEG IFNα-2b对长期TDF治疗慢乙肝患者的肾功能的影响，结果证实 联合PEG IFNα-2b治疗不仅能提高HBsAg清除 率 ，还可逆转因 TDF 导致的 肾小球损伤， 改善肾功能 ，再次证实慢乙肝患者接受PEG IFNα-2b治疗具有多重获益。

研究方法：

一项回顾性观察性研究，纳入91例接受TDF治疗超过48周、HBsAg < 1500 IU/mL的HBeAg阴性慢乙肝患者，其中67例继续接受TDF单药治疗，24例TDF + PEG IFNα-2b联合治疗，疗程48周，旨在评估两种治疗方案对慢乙肝患者肾功能的影响，尤其是肾小球和肾小管功能的差异。分别于基线、治疗12周、24周和48周时收集患者的肾功能相关指标，包括：

Ÿ  传统指标： 血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、估算肾小球滤过率（eGFR，分别通过MDRD和CKD-EPI公式计算）；

Ÿ  早期肾损伤标志物：

ü 肾小球损伤指标：血清β2-微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（Cys C）、视黄醇结合蛋白（RBP）；

ü 肾小管损伤指标：尿α1-微球蛋白（α1-MG）。

患者基线：

基线时，总人群中患者的平均年龄约为40岁，70.33%为男性，81.32%患者的血清HBV DNA低于检测下限（< 50 IU/mL），中位HBsAg水平为94.95（24.92, 201.4）IU/mL。根据MDRD公式和CKD-EPI公式计算，基线时分别有12例和10例患者的eGFR < 90 mL/min/1.73 m2，没有患者的基线eGFR < 60 mL/min/1.73 m2。

TDF单药组和TDF + PEG IFNα-2b联合组的性别比例、平均年龄、基线HBsAg水平均相似。与TDF单药组相比，TDF + PEG IFNα-2b联合组HBV DNA检测不到的患者比例显著更低（66.67% vs. 86.57%, P = 0.032），但基线Cr水平显著更高（P = 0.034），基线eGFR、BUN、Cys C, RBP、血清β2-MG和尿α1-MG水平均相似（P 均 > 0.05）。

患者的基线特征

研究结果：

1、  PEG   IFNα-2b 联合组的HBsAg清除率更高

治疗48周时，3例患者血清HBV DNA仍可检测到（单药组2例、联合组1例）；TDF单药组没有患者实现HBsAg清除或血清学转换， PEG IFNα-2b联合组20.83%实现HBsAg清除 ，其中8.33%实现HBsAg血清学转换（图1）。

  图1、治疗48周时两组患者的HBsAg清除率和血清学转换率

2、联合PEG IFNα-2b治疗 期间BUN和sCr水平降低，eGFR水平升高 ，进而改善肾功能

Ÿ  BUN、Cr、eGFR ： TDF单药组治疗48周时的血清BUN、Cr、eGFR（MDRD/CKD-EPI）水平均无显著变化（P 均 > 0.05）； PEG IFNα-2b 联合组 48周时血清BUN、Cr水平显著下调， eGFR   MDRD 和 eGFR CKD-EPI水平 均 显著上调 （P 均 < 0.05,   图2 A-D）。

Ÿ  Cys C、RBP ： 两组患者治疗48周时的血清Cys C、RBP水平均无显著变化（P 均 > 0.05，图2 E、F）。

Ÿ  β2-MG ： TDF单药组治疗12周时血清β2-MG较基线显著升高（0.78 mg/L vs. 0.53 mg/L, P < 0.05），且24周（0.89 mg/L）和48周（1.25 mg/L）仍持续升高（P < 0.05）；PEG IFNα-2b联合组治疗48周内血清β2-MG水平均无显著变化（P = 0.101）。 48周时， TDF单药组 的 血清β2-MG 水平显著高于PEG IFNα-2b 联合组 （1.25 mg/L vs. 0.67 mg/L, P < 0.001, 图2 G）。

Ÿ  α1-MG ： 两组患者治疗48周时尿α1-MG均较基线显著升高（P 均< 0.05, 图2 H）。

  图2、两组患者治疗48周时的肾功能指标变化趋势图。

A-H分别为：BUN、Cr、eGFR MDRD、eGFR CKD-EPI、Cys C、RBP、血清β2-MG和尿α1-MG。

3、亚组分析：基线HBsAg < 100 IU/mL的患者联合PEG IFNα-2b治疗后肾功能改善更显著

根据患者性别（男 vs. 女）、年龄（< 40岁 vs. ≥ 40岁）、基线HBV DNA水平（< 50 IU/mL vs. ≥ 50 IU/mL）、基线HBsAg水平（< 100 IU/mL vs. ≥ 100 IU/mL）进行亚组分析：

Ÿ  TDF单药组： 治疗48周期间各亚组在不同时间点的BUN、Cr、eGFR MDRD、eGFR CKD-EPI、Cys C、RBP、血清 β2-MG 和尿 α1-MG水平均无显著差异（P 均 > 0.05 ）。

Ÿ  PEG IFNα-2b 联合组 ： 基线HBsAg > 100 IU/mL的患者在治疗48周时血清BUN水平显著下调（P < 0.05，图3A）； 基线HBsAg < 100 IU/mL的患者48周时血清Cr水平显著降低 （P < 0.001，图3B）。与基线HBsAg > 100 IU/mL的患者相比， HBsAg < 100 IU/mL的患者 48周时的eGFR MDRD和eGFR CKD-EPI水平也显著更高 （P 均 < 0.05，图3C、3D）。但各组48周治疗期间Cys C、RBP、血清β2-MG和尿α1-MG水平均无显著差异（P 均 > 0.05）。

  图3、TDF+PEG IFNα-2b联合治疗组中，不同亚组患者48周时的肾功能指标变化趋势图

A-H分别为：BUN、Cr、eGFR MDRD、eGFR CKD-EPI、Cys C、RBP、血清β2-MG和尿α1-MG。

4、联合PEG IFNα-2b治疗能改善患者因T DF 导致的肾小球损伤

重复测量线性混合效应模型分析显示， TDF单药治疗与血清β2-MG升高呈显著正相关 （估计值: 2.446, P = 0.017），而 TDF+PEG IFNα-2b治疗与48周时的血清β2-MG水平呈负相关 （估计值: -1.334, P = 0.043）。TDF单药治疗与TDF+PEG IFNα-2b联合治疗均是治疗48周时尿α1-MG升高的正向预测因子（P 均 < 0.05）。且血清β2-MG或尿α1-MG的变化与性别、年龄、基线 HBV DNA状态、基线HBsAg、基线BUN、Cr、eGFR、Cys C或RBP水平均无显著相关性。

治疗48周时血清β2-MG或尿α1-MG水平的预测因素

肝霖君有话说：

大多数慢乙肝患者需要长期接受核苷（酸）类似物的治疗，临床上已有研究证实TDF可能与潜在的肾功能损伤相关，需密切关注其在长期治疗过程中对肾小球滤过及近端肾小管重吸收的潜在影响。BUN、Cr及eGFR被广泛用于肾功能评估，近年来，多种新型生物标志物，尤其是几种低分子量蛋白（LMWPs），如Cys C、RBP、α1-MG及β2-MG已成为评估早期肾损伤的有效指标。

本研究通过48周的观察，再次证实长期服用TDF可能会损伤肾小管，早期表现为尿α1-MG升高，随后累及肾小球滤过功能，导致血清β2-MG上升、eGFR下降。而 加用PEG IFNα-2b治疗48周 可为慢乙肝患者带来双重获益，不仅 使20.83%的患者实现HBsAg清除 ，明显高于TDF单药组的0%； 还使患者的血清β2-MG不再升高且显著低于单药组，提示患者肾小球功能得到显著改善，进而使得Cr与BUN下降，eGFR上升 。本研究为临床中长期服用TDF的慢乙肝患者提供了新的治疗思路，在追求临床治愈的同时，加用PEG IFNα-2b或可作为兼顾抗病毒疗效与肾小球功能保护的优化策略，对于临床上处理TDF相关肾损伤风险具有实际的指导价值。

参考文献：

Wang TB, Li AH, Zhuo Y, et al. Pegylated interferon-α-2b add-on therapy to renal function for chronic hepatitis B patients who were treated with tenofovir disoproxil fumarate: a retrospective real-world study[J]. Virol J. 2026, 23(1): 56.