锚定酵母疫苗优于细菌 / 纳米疫苗，改善黏膜 IgA 分泌

在全球感染性疾病防控领域，黏膜免疫因其能在病原体入侵的第一道防线建立保护屏障，成为疫苗研发的核心方向之一。近期，一项发表于《ACS Nano》的研究（doi:10.1021/acsnano.4c14690）成功开发出抗原锚定型酵母口服疫苗，为黏膜疫苗的临床转化提供了全新方案。

文献标题：Orally Antigen-Engineered Yeast Vaccine Elicits Robust Intestinal Mucosal Immunity

发表期刊：ACS Nano（IF 16）

DOI：10.1021/acsnano.4c14690

一、研究背景：黏膜疫苗研发的痛点与突破方向

黏膜是人体抵御病原体入侵的第一道防线，肠道黏膜更是与外界微生物接触的重要界面。但传统黏膜疫苗面临抗原展示效率低、佐剂安全性不足两大难题，难以同时激活先天和适应性黏膜免疫。

基于此，研究团队将目光投向酵母表达系统：一方面，酵母自身的 β- 葡聚糖可作为天然安全佐剂；另一方面，真核酵母能实现抗原的糖基化修饰，更接近天然病毒抗原的结构。团队创新性地设计了 “抗原锚定” 和 “抗原分泌” 两种酵母疫苗模式，以 SARS-CoV-2 的 RBD 为模型抗原，探索最优的黏膜免疫激活策略。

二、核心研究思路：从疫苗构建到免疫机制解析

研究整体遵循 “疫苗设计 - 体外验证 - 体内分布 - 免疫效应 - 机制解析 - 竞品对比” 的完整逻辑链，层层递进验证抗原锚定型酵母疫苗的优势：

• 疫苗构建：以毕赤酵母为载体，分别构建膜锚定型（YVm）和分泌型（YVs） RBD 酵母疫苗。YVm 通过 GPI 锚定将 RBD 展示于酵母表面，YVs 则通过信号肽实现 RBD 分泌。

  

• 体外特性验证：检测疫苗的 RBD 表达、糖基化修饰、胃肠道稳定性及树突状细胞（DC）激活能力。

• 体内分布追踪：通过 DiD 标记追踪疫苗在小鼠肠道、派氏结（PP）及肠系膜淋巴结（MLN）的定植与细胞摄取情况。

• 免疫效应评估：检测疫苗诱导的 RBD 特异性 IgA/IgG 抗体水平及假病毒中和能力。

• 机制解析：通过单细胞测序和转录组分析，阐明疫苗激活 DC-Tfh-B 细胞互作的免疫机制。

• 竞品对比：将酵母疫苗与细菌锚定疫苗（BVm）、细胞膜仿生纳米疫苗（CNV）对比，验证其免疫优势。

三、关键研究成果：抗原锚定型酵母疫苗实现强效黏膜免疫

1. YVm 的体外特性更优

• 经免疫印迹验证，YVm 的 RBD 实现膜锚定表达且存在糖基化修饰（分子量约 60kDa，去糖基化后为 35kDa），而 YVs 为分泌型表达（对应原文图 2B、2C）；

  

• YVm 的 RBD 可与 ACE2 高效结合，且在模拟胃肠液中稳定性优异，能有效激活骨髓来源树突状细胞（BMDC）成熟（对应原文图 2D-2F）；

  

2. YVm 可高效靶向肠道免疫位点

口服后 YVm 可在小鼠小肠定植 6-12h，6h 时在派氏结、12h 时在肠系膜淋巴结达到荧光信号峰值，且能被 M 细胞、B 细胞及 DC 高效摄取（对应原文图 3A-I）。

3. YVm 激活强效黏膜及全身免疫

• 免疫小鼠肠道黏膜的 RBD 特异性 sIgA 滴度达 10³ 量级，血清 IgG 水平较 YVs 组高 30%-40%（对应原文图 5A、5B）；

  

• 肠道灌洗液中的 IgA 对 SARS-CoV-2 假病毒的中和率超 60%，血清 IgG 也展现出强中和活性，显著优于 YVs 组（对应原文图 5D、5E）；

  

4. YVm 的免疫机制更具优势

转录组及单细胞测序显示，YVm 可显著促进派氏结和肠系膜淋巴结中 DC 成熟、Tfh 细胞分化及生发中心 B 细胞激活，上调 CCR7、CXCR5 等趋化因子表达，强化 T-B 细胞互作（对应原文图 4、图 6）。

5. YVm 优于其他细胞源疫苗

对比 BVm 和 CNV，YVm 诱导的 RBD 特异性 IgA/IgG 水平及假病毒中和能力均居首位，且无明显毒性（对应原文图 7）。

四、研究意义与应用前景

该研究首次阐明了抗原展示模式对酵母黏膜疫苗免疫效果的影响，证实膜锚定型酵母疫苗可通过整合 “天然佐剂 + 糖基化抗原” 实现强效黏膜免疫。

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