非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤对化疗不耐受竟是BRCA1突变所致

本文报告一例 47 岁晚期非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（non-seminomatous germ cell tumor，NGGCT）男性患者的病例：该患者存在阳性家族史，因此接受了分子检测，结果显示其携带杂合致病性BRCA1胚系变异。虽然肿瘤组织分析未确认存在杂合性缺失，但已有证据表明，BRCA1单倍体不足同样会提升基因组不稳定性，增加癌症发病风险。患者接受预处理阶段治疗与第一周期化疗后，出现迁延性全血细胞减少，进而引发中性粒细胞减少性脓毒症。后续化疗周期中全血细胞减少的持续时间有所缩短，但症状仍较为显著。文献回顾显示，正如在乳腺癌患者中观察到的现象，BRCA1缺陷可能会损伤化疗后的骨髓造血恢复能力，研究人员推测本病例的情况也符合这一机制。一线治疗结束后，患者疗效评估为部分缓解。若后续出现疾病复发，鉴于患者存在BRCA1缺陷，应考虑使用PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂进行治疗。

背 景

据预测，2024年美国将新增 2001140 例癌症病例，癌症相关死亡人数预计达 611720 例，因此恶性疾病仍是医疗系统及医学研究领域的重点关注方向。其中预后相对较好的生殖细胞肿瘤，2024 年预计新增约 10000 例病例，相关死亡病例约 500 例。近几十年来癌症治疗发展迅速，通过纳入越来越多的肿瘤特异性及患者个体化特征，治疗疗效与耐受性均得到了显著提升。

BRCA1是目前研究最充分的抑癌基因之一，可通过激活DNA修复过程，在细胞应激应答中发挥核心作用。BRCA1基因突变是遗传性卵巢癌、乳腺癌的常见病因。与致病性BRCA1胚系变异相关的其他恶性疾病还包括胰腺癌、子宫癌以及霍奇金淋巴瘤。前列腺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤也常被认为与BRCA1胚系突变相关，但针对这类肿瘤的研究结论存在矛盾，至少在不同年龄组的研究结果并不一致。目前未发现BRCA1突变人群的生殖细胞肿瘤（GCT）发病率存在显著升高。

BRCA1的基因产物是一种多功能蛋白，参与DNA修复、细胞分化、细胞周期检查点调控、转录调控等过程，同时还参与不依赖DNA的生理过程，例如通过PI3K/AKT信号通路调控糖脂代谢。鉴于BRCA1参与的细胞过程众多，BRCA1突变不仅会影响特定恶性肿瘤的发病风险，还可能影响治疗进程，这一推论具备合理性。在其他恶性疾病，尤其是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌中，已有研究证实BRCA1突变状态与治疗应答、复发倾向及总生存期存在相关性。

与大多数其他实体恶性肿瘤相比，生殖细胞肿瘤患者的预后极佳。但在本文报告的病例中，患者一线治疗过程异常复杂，这一情况可部分归因于患者同时携带致病性BRCA1突变。

病 例

患者男，47 岁，因门诊计算机断层扫描（CT）提示腹膜后肿块（图1A），于 2023 年 11 月收治入院。该患者因存在持续性背痛、近 2 个月体重下降 10% 的症状而行影像学检查。入院时患者一般状态稳定，卡氏功能状态评分（KPS）为 90%。实验室生化检测显示，患者血浆甲胎蛋白（AFP）水平显著升高（>10000 µg/L，正常参考范围 <7 µg/L）。经CT引导下穿刺获取的组织学样本，确诊为非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NSGCT）。无临床或超声证据提示睾丸受累，因此最终诊断为性腺外生殖细胞肿瘤。进一步分期检查提示患者存在多发肺转移灶（图1B），未证实存在肺外转移。由于患者AFP水平极高，根据国际生殖细胞肿瘤协作组（IGCCCG）预后分类系统，该患者被划归为高危组。经泌尿肿瘤多学科诊疗团队（肿瘤委员会）讨论，决定先采用卡铂联合依托泊苷行预处理阶段治疗，以降低肿瘤溶解综合征的发生风险，后续序贯 4 个周期的PEB方案化疗，具体方案为：顺铂（第 1-5 天，20 mg/m²）+依托泊苷（第 1-5 天，100 mg/m²）+博来霉素（第 1、8、15 天，30 mg）。

▲图1（A）治疗前上腹部CT扫描显示肿瘤体积；（B）胸部CT显示典型的显著肺转移；（C）图表显示治疗前（从d-2开始）和第一个治疗周期（从d1开始）期间白细胞（WBC）计数的变化过程；（D）4个治疗周期后的PET-CT扫描显示部分缓解

该患者此前检出杂合致病性BRCA1胚系移码突变NM_007294.4(BRCA1):c.843_846del（p.Ser282fs*15），该突变可通过无义介导的降解导致蛋白功能缺失，因此本病例也提交至分子肿瘤多学科诊疗团队讨论。团队建议以治愈为目的启动PEB方案化疗，若出现疾病难治或复发，则考虑使用PARP抑制剂。该BRCA1胚系突变是患者入院前检测发现的——其母患有乳腺癌和卵巢癌，因此对患者的血液样本进行了上述突变检测。此外，对非精原细胞性生殖细胞肿瘤的组织学样本检测显示，BRCA1胚系突变为阳性，变异丰度（VAF）为 50.28%，因此未证实存在杂合性缺失（LOH）。样本中还检出KRAS c.35G>T（p.G12V）突变，VAF为 42.82%，与 80% 的肿瘤细胞占比相符。经过 3 天的预处理治疗（卡铂：第 1-3 天，100 mg/m²；依托泊苷：100 mg/m²）及第一周期PEB化疗后，考虑到该方案的中性粒细胞减少风险较低，未给患者使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。但在第一周期PEB化疗第 8 天起，患者出现重度白细胞减少（白细胞计数 <1 Gpt/L，等同于中性粒细胞减少），持续 8 天（见图1C）。在此期间，患者因结肠炎伴游走性腹膜炎发生暴发性脓毒症，需要接受强化抗生素治疗（万古霉素+美罗培南+阿米卡星/替加环素+头孢他啶），并通过补液临时稳定循环，无需手术干预。未成功分离鉴定出导致脓毒症的致病菌。病程中患者出现明显嗜睡，头颅CT未发现病理性异常，也无感染性脑膜炎或脑炎的证据，因此判断该嗜睡为脓毒症相关性脑病。第一周期治疗期间出现的其他并发症包括需要补钾的低钾血症、恶心，以及伴外周水肿的低白蛋白血症。由于患者一般状态严重下降，第 8 天和第 15 天未给予博来霉素。第一治疗周期的并发症导致患者住院约 1 个月。后续治疗周期的血液学毒性显著减轻，中性粒细胞减少最长持续 5 天，未再出现脓毒症。但整个治疗期间仍有明显低钾血症和难以控制的恶心，所有治疗周期均未使用G-CSF。疗效方面，第二周期治疗后患者AFP降至 32.7 µg/L，一线治疗完成后降至 8.5 µg/L。第四周期治疗后的正电子发射断层扫描（PET）-CT证实为部分缓解，仅腹部肿瘤块的外周区域仍存在PET高摄取。治疗后肺转移灶无存活征象（见图1D）。根据指南要求，已通过手术切除存活的残余肿瘤组织。

讨 论

致病性BRCA1胚系变异可显著提升携带者的癌症发生风险。BRCA1缺陷相关的致癌机制主流理论基于“二次打击”模型。该模型认为，存在BRCA1胚系突变时，“健康”等位基因首先发生杂合性缺失（LOH），引发同源重组缺陷（HRD），导致DNA双链断裂增加，最终诱发肿瘤。但这一观点正受到越来越多最新研究结论的挑战：现有发现表明，仅BRCA1单倍体不足及由此引发的基因组不稳定性，就足以使正常细胞转化为恶性细胞。根据这一理论，既往研究中频繁观察到的杂合性缺失是BRCA1单倍体不足型肿瘤发生的结果，而非前提。研究还发现，BRCA1基因在生殖细胞肿瘤中常发生甲基化。基于上述发现，尽管生殖细胞肿瘤不属于经典的“BRCA1相关癌种”，但本例患者携带的胚系突变很可能参与了其非精原细胞性生殖细胞肿瘤的发生和进展。

携带相应胚系突变的个体存在全身性BRCA1单倍体不足，这似乎也会影响化疗不良反应的发生频率和严重程度。其中尤其值得关注的是血液学毒性。造血干细胞高度依赖持续的DNA修复功能，而BRCA1在该过程中发挥重要作用。BRCA1双等位基因功能缺失突变会导致范可尼贫血互补群S型。而Mgbemena等人的研究显示，在小鼠模型中，单个功能性BRCA1等位基因缺失即可导致血细胞计数显著降低，骨髓再生能力下降。携带杂合致病性BRCA1胚系变异的乳腺癌患者，血液学毒性显著高于无对应突变的患者，但这一规律似乎不适用于卵巢癌患者。该研究的作者解释称，这是由于卵巢癌患者常接受含铂单药治疗，而乳腺癌患者通常至少使用两种具有DNA损伤作用的治疗药物。另有研究证实，乳腺癌患者第一周期化疗后出现粒细胞缺乏和发热性中性粒细胞减少，甚至是检出BRCA1胚系突变的独立预测因素。

本例患者采用的治疗方案（卡铂+依托泊苷预处理+PEB方案）全部由具有DNA损伤作用的化疗药物组成。但由于采用PEB方案治疗生殖细胞肿瘤时，发热性中性粒细胞减少（FN）的发生率低于 20%，因此不推荐常规进行FN预防。患者的BRCA1胚系变异可能是化疗下出现血液学毒性的影响因素之一。但需要注意的是，本例患者年龄超过 35 岁，初始肿瘤直径大于 60 mm，也符合生殖细胞肿瘤治疗中FN风险升高的其他相关因素。

功能性BRCA1表达降低还可能影响DNA损伤类药物的治疗应答，但肿瘤类型似乎在此过程中发挥作用：例如BRCA1缺陷型卵巢癌和三阴性乳腺癌对治疗应答较好，但BRCA1缺陷型非三阴性乳腺癌和肺癌的治疗应答则相反。据我们所知，目前尚无研究数据阐明BRCA1缺陷如何调控非精原细胞性生殖细胞肿瘤的治疗应答。但由于DNA修复功能受损、促凋亡通路高度活跃，大多数生殖细胞肿瘤本身对顺铂高度敏感。疾病进程中最多有 15% 的患者会出现铂耐药，耐药机制多样，包括DNA修复通路上调。PARP家族蛋白在生殖细胞肿瘤中常过表达，通过碱基切除修复通路参与DNA维持。已有两项II期临床研究探索了PARP抑制剂在难治性生殖细胞肿瘤中的应用，结果显示无论是PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗，还是PARP抑制剂维利帕利联合吉西他滨、卡铂的联合治疗，仅能发挥有限的治疗作用。

PARP抑制剂已在BRCA1缺陷型肿瘤（如胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌）中得到成功应用。其假定的分子机制为：原本已因BRCA1缺失而受损的DNA修复功能，会因部分发挥代偿作用的PARP蛋白被抑制而进一步下降，由此导致的DNA损伤累积会显著促进细胞死亡。

对于本例患者，如果在潜在的二线治疗和自体移植后出现复发，使用PARP抑制剂可能是一种有前景的治疗方案。尽管目前已有关于PARP抑制剂用于晚期生殖细胞肿瘤的研究数据不甚理想，但鉴于患者存在BRCA1变异，这类药物可能发挥可观的治疗效果。针对肿瘤中检出的体细胞KRAS G12V突变，目前尚无针对该变异的特异性抑制剂投入临床使用，但近期已研发出泛KRAS抑制剂，目前正处于临床前测试阶段。此外，已有研究证实，靶向KRAS下游靶点MEK的药物在多种KRAS突变型恶性肿瘤中有效，这是患者复发时可考虑的另一种治疗选择。

结 论

BRCA1胚系变异不仅会改变特定类型癌症的发病风险，还会影响癌症治疗的进程。骨髓干细胞中同样存在BRCA1单倍体不足，可能导致DNA损伤类药物使用后血液学再生延迟。由于这也会升高发热性中性粒细胞减少的发生风险，因此应重点考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行预防。正如本病例中采用的预处理治疗，虽可降低肿瘤溶解综合征的风险，但也会加重血液学毒性，因此对于BRCA1缺陷患者是否采用预处理治疗，应审慎评估讨论。但BRCA1胚系突变以及体细胞KRAS G12V突变属于可靶向的遗传学改变，若患者出现复发，有充分依据使用PARP抑制剂或MEK抑制剂。

本病例报告提示，BRCA1突变不仅在“经典BRCA1相关癌种”中具有重要意义，也是癌症治疗中的一个普遍影响因素。当然，病例报告的性质决定了其仅能提供提示性依据，无法得出具有统计学可靠性的结论。还需要开展临床前及临床研究，进一步明确BRCA1单倍体不足在化疗诱发的血液学毒性中的相关作用。

参考文献：Griesler B, Schulze S, Kegel T, Dierks C, Villavicencio-Lorini P, Eszlinger M, Al-Ali HK, Jaekel N. Case Report: Influence of BRCA1 germline mutation on treatment-related morbidity of a non-seminomatous germ cell tumor patient. Front Oncol. 2025 May 30;15:1579574. doi: 10.3389/fonc.2025.1579574. PMID: 40519304; PMCID: PMC12162333.