乳酸化修饰解析

蛋白乳酸化修饰（Protein Lactylation），又称蛋白乳酰化修饰，是一种新兴的蛋白质翻译后修饰（PTM）。乳酸分子（Lactate）被共价连接到蛋白质上的赖氨酸残基（Lysine residues）上。

修饰方式：

• 乳酸分子（CH3CH(OH)COOH）的羧基（-COOH）会与蛋白质上赖氨酸的氨基（-NH2）发生反应，形成一个酰胺键（amide bond）。

• 这个连接的乳酸分子通常是3-羟基丁酰基（3-hydroxybutyryl group），因为乳酸的化学结构是3-羟基丙酸，在形成酰胺键时，其羧基末端被保留，而3-羟基部分与赖氨酸的氨基形成连接。

发现过程：

蛋白乳酸化修饰是在2019年首次被发现的，主要研究集中在细胞呼吸链和线粒体功能领域。

最早的研究发现，乳酸不仅是细胞能量代谢的产物，还可以作为一种信号分子，通过修饰蛋白质来调控其功能。

关键酶：

目前认为，肌氨酸脱氢酶（Sirtuin deacylases, SIRTs），特别是SIRT3，在蛋白乳酸化修饰中扮演着重要的去乙酰化酶（deacetylase）的角色。虽然SIRT3主要以去乙酰化酶著称，但研究表明它也可能具有去乳酸化酶（delactylation）的活性，从而调控乳酸化水平。

功能和意义：

• 调控蛋白质活性和功能：乳酸化修饰可以改变蛋白质的电荷、空间构象和与其他分子的相互作用，从而影响其活性、稳定性、定位和功能。

• 参与能量代谢调控：由于乳酸与能量代谢密切相关，蛋白乳酸化也被认为在细胞能量生产和利用的调控中发挥作用。

• 与疾病相关：蛋白乳酸化修饰与多种疾病相关，包括：

• 癌症：癌细胞常表现出Warburg效应，产生大量乳酸，乳酸的过剩可能导致异常的蛋白乳酸化，影响肿瘤的生长和转移。

• 神经退行性疾病：如阿尔茨海默病和帕金森病，线粒体功能障碍和代谢异常与这些疾病密切相关，乳酸化修饰可能参与其中。

• 心血管疾病

• 缺血再灌注损伤

• 作为生物标记物：蛋白乳酸化水平的变化可能成为疾病诊断或预后判断的潜在生物标记物。

图 1 组蛋白和非组蛋白的乳酸化机制：乳化基团的来源和参与赖氨酸乳化的酶