JCI | 揭示免疫治疗耐药新靶点

以转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的基因组数据为代表的多组学数据对于精确治疗至关重要,然而关于转移性队列和中国人群的基因组改变的数据仍然有限。

2026年3月2日,复旦大学王中华、江一舟及金希共同通讯(朱秀之博士、周逸凡、应潇涵、王韫艺为本论文共同第一作者)在Journal of Clinical investigation 在线发表题为“Comprehensive genomic profiling of triple-negative breast cancer metastases identifies role of PKD1 in immunotherapy resistance”的研究论文。该研究利用三阴性乳腺癌转移的综合基因组图谱确定了PKD1在免疫治疗抵抗中的作用。该研究提供了三阴性乳腺癌转移的全面基因组特征,确定PKD1是免疫逃避的关键调节剂,并提出了克服免疫疗法耐药性的潜在策略,有助于mTNBC精确治疗的进展。

三阴性乳腺癌(三阴性乳腺癌)约占所有乳腺癌病例的15%,其特征是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2 (HER2)表达。与其他乳腺癌亚型相比,三阴性乳腺癌与不利的预后相关,其标志是早期复发和远处转移的风险增加。早期三阴性乳腺癌的5年无病生存率保持在80%左右,转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)的结果特别差,在检测到转移后的中位总生存期仅为17-27个月。此外,三阴性乳腺癌表现出高度的分子和临床异质性,可分为几种不同的亚型,如基底样免疫抑制型、腔内雄激素受体型和免疫调节型,每种亚型都表现出独特的生物学行为和治疗反应。考虑到不利的预后和高度异质性,优先考虑mTNBC研究以改善患者预后是至关重要的。

三阴性乳腺癌的治疗前景正在演变。免疫检查点抑制剂、用于具有生殖系乳腺癌易感基因(BRCA)1和BRCA2突变的患者的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂以及抗体-药物偶联物(如sacituzumab govitecan)的批准为三阴性乳腺癌患者提供了新的选择。然而,由于缺乏可操作的靶点和原发性或获得性耐药,对大多数mTNBC患者而言,有效的策略仍然有限。因此,化疗仍然是治疗的支柱。这强调了对旨在识别新的预测性生物标志物和治疗靶点以提高治疗效果的研究进行优先排序的迫切需要。

研究设计示意图(图源自Journal of Clinical investigation )

该研究使用484基因小组对复旦大学上海肿瘤中心(2018年10月至2020年11月)治疗的296例患者的296例转移性三阴性乳腺癌样本进行了靶向测序,确定了18个器官部位的796个转移事件。研究人员描述了三阴性乳腺癌转移的基因组景观,并确定了转移病灶中多囊蛋白-1 (PKD1)突变的显著富集——这一发现在一个独立的配对原发转移队列(n = 105)中得到验证。

值得注意的是,PKD1突变与抗PD-1治疗的耐药性相关,这在3项临床试验中得到验证。多组学分析,结合体外和体内功能机制研究,揭示了PKD1通过C-C基序趋化因子配体2 (CCL2)调节“沙漠”肿瘤免疫微环境,靶向CCL2可以逆转免疫治疗耐药性。这种转移的全面基因组特征增强了对肿瘤进化的理解,确定了PKD1是免疫逃避的一种未知调节因子,并提出了一种克服免疫疗法耐药性的潜在治疗策略。