【指南与共识】努南综合征多学科治疗共识声明

编者按

努南综合征（Noonan Syndrom，NS）是RAS信号通路相关综合征（RASopathies） 中最常见的类型，国外文献报道发生率为1/2500 - 1/1000活产儿。患者以特殊面容、矮小、心脏缺陷、发育迟缓等为核心表现。NS患者表型异质、遗传背景复杂，常需要多学科综合诊治。70% - 80%的NS患者存在身材矮小问题，生长激素（GH）于2007年首次获批用于治疗NS相关的矮小症，但GH治疗是否适用于部分GH不敏感的患者，肥厚型心肌病（HCM）高风险人群如何平衡治疗获益与相关风险，常常困扰着临床医生。

2025年10月发表于JAMA Network的意大利NS多学科工作组所制定的共识，不仅就NS患者的诊断、儿童到成人的过渡期护理及随访达成了一致意见，更针对NS患者中GH治疗的适宜人群、监测要点、疗效评估以及安全性评估给出了明确建议，对NS患者相关诊疗决策具有重要的指导价值。 

方法

本共识声明采用改良德尔菲法制定，遵循准确共识报告文件（ACCORD）框架，由多学科团队主导。

专家构成：3名儿科内分泌科医生、1名儿科心脏科医生、1名分子遗传学家组成多学科指导委员会；同时纳入25名来自意大利临床参考中心、具备NS 诊疗专长的专家组成评审专家组，涵盖儿科、儿科内分泌科、心脏科、遗传学等领域。大多数专家组成员隶属于意大利儿科内分泌与糖尿病学会的意大利NS多学科工作组。

流程设计：分4步完成

1.范围界定：界定4大核心领域（诊断、护理过渡、随访、GH治疗）及17个重点议题。

2.声明制定：基于文献综述与临床经验起草47条声明。

3.声明评估：由25名专家采用9分Likert量表对声明进行匿名投票，共识定义为同意率 > 70%。首轮即达成完全共识。

4.声明确定：指导委员会审议了共识结果，无需进行第二轮德尔菲投票。声明最终支持多学科、循证的NS管理。

图1 共识制定的流程图

研究结果

德尔菲调查响应率为100%（25名受邀专家均参与），共形成47条声明，26条（55%）的同意率超过 95%。以下关键点获得100%同意：分子特征分析对确诊及指导患者护理的重要性（声明3、21、31）；NS治疗采用多学科协作模式的必要性（声明12）；需要提高过渡阶段的护理（声明14、15）；NS患者肥厚型心肌病风险升高（声明30）；GH应答降低时仍可给予GH治疗（声明36）；监测GH治疗依从性的重要性，尤其在剂量调整期间（声明41）；GH治疗的安全性需重点关注（声明43、45、47）。

01 诊断：分子特征是核心，分层诊断与产前筛查并重

表1列出了关于NS诊断的共识声明。早期诊断是NS精准管理的前提，共识明确“临床识别 + 分子确诊”的分层诊断策略，同时细化产前诊断与遗传咨询的临床指征。

表1 努南综合征患者诊断的共识声明

注：a，证据质量评级体系（改编自牛津大学循证医学中心）。1级为样本量充足且设计规范的随机临床试验或含荟萃分析的系统评价，2级为设计严谨的非随机对照试验或前瞻性队列研究，3级为病例对照研究或回顾性队列研究，4级为有或无干预的病例系列研究或横断面研究，5级为权威专家意见或病例报告。

02 过渡期：多学科协作是关键，聚焦过渡期患者的脆弱性与生育管理

表2列出了NS患者从儿童向成人过渡中照护问题的共识声明。多学科诊疗是NS全周期管理的核心原则，成人NS诊疗专科医生需接受专项培训，以应对成人阶段的多系统并发症。病例管理者 / 全科医生是过渡期诊疗的核心枢纽，需统筹患者多系统问题，保障诊疗连续性。过渡期需重视患者的自主疾病管理能力培养和生殖健康咨询，同时对青春期延迟患者行性腺功能评估，对隐睾病史患者行睾丸功能监测，早期干预以保护生育能力。

表2 努南综合征患者从儿童向成人过渡中照护问题的共识声明

03 随访：多系统监测全覆盖，聚焦高风险并发症与个体化评估

表3（共识19 - 31）列出NS患者随访相关的共识声明。NS 患者的骨科和骨骼问题、恶性肿瘤发病风险升高（如PTPN11和KRAS的致病性变异与肿瘤易感性相关）、内分泌功能障碍、凝血问题、认知障碍和行为问题以及心脏疾病，需要特别关注和定期随访。此列表并非详尽无遗，不排除其他临床特征，如喂养问题和淋巴水肿。

04 GH治疗：个体化评估为前提，严格把控适宜人群并加强监测

矮小症是NS的核心表现，约70% - 80%患者受累，原因包括生长激素缺乏（GHD）、部分GH不敏感、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）靶组织反应不良等，GH是其主要治疗手段，共识明确了GH治疗的适应症、疗效评估、监测、安全性评估四大核心要点。

适应证筛选：需行多维度评估（生长发育、生化、影像学、心脏、垂体功能），GH不敏感并非治疗禁忌，需实施个体化治疗方案；合并静止性肿瘤的继发性垂体功能减退患者，可在指南指导下使用GH（该条同意率76%）。

疗效评估：生长发育数据是核心，但目前相关研究存在样本量小、分子特征未明确、研究设计不规范等局限性，需开展更高质量的研究以明确基因型与治疗应答的关联。

治疗监测：重点监测生长速率、IGF-1水平，剂量调整期间需强化IGF-1监测；同时需重视治疗依从性评估，因NS患者的GH / IGF-1抵抗可能导致治疗应答不佳，低依从性会进一步降低疗效，并影响剂量增加带来的获益。

安全性管理：肥厚型心肌病和肿瘤发生是GH治疗的两大核心安全顾虑，启动治疗前需行心脏超声和脑部MRI，治疗期间需加强心脏监测和肿瘤筛查；IGF-1 水平需控制在安全范围内。

表3 努南综合征患者随访和治疗的共识声明

研究结论

努南综合征的有效治疗需涵盖从婴儿期到成年期的多学科、个体化诊疗策略，本研究制定的47项共识声明为临床医生提供了循证的诊疗指导，涵盖诊断、过渡期诊疗、长期随访、GH治疗四大核心维度。GH治疗作为NS矮小症的核心干预手段，是本共识的重点阐述内容，其临床应用需遵循个体化评估、精准筛选、动态监测、严控安全的原则。本共识旨在助力临床优化NS患者的医疗照护，改善患者的长期健康结局和生活质量。

参考文献

Stagi S, Cappa M, Gagliardi MG, et al. Multidisciplinary Treatment of Patients With Noonan Syndrome: A Consensus Statement[J]. JAMA Netw Open, 2025, 8(10): e2537603.