细胞花式作死？ 各种细胞死亡途径解析！

细胞死亡可分为调节性细胞死亡（RCD）和意外细胞死亡(ACD)两类：

• 调节性细胞死亡涉及效应分子参与的信号级联反应，具有独特的生化特征、形态特征和免疫学后果；其中发生在生理条件下的调节性细胞希望也被称为程序性细胞死亡(PCD)。

• 意外细胞死亡是不受控制的细胞死亡过程，由意外的伤害刺激触发，这些伤害刺激超出了细胞的可调节能力，从而导致细胞死亡的发生。

调节性死亡（RCD）

细胞凋亡；经典死法

细胞凋亡（英语：apoptosis，源自希腊语，有“堕落、死亡”的意思）是一种有序的、主动的过程，通常不会引起周围组织的炎症反应。细胞凋亡在生物体的发育、免疫反应、组织稳态以及去除受损或不需要的细胞中起着重要作用。

细胞凋亡的特点

• 程序性：细胞凋亡是由细胞内的基因和信号通路调控的，具有明确的步骤和机制。

• 形态变化：细胞在凋亡过程中会出现特征性的形态变化，如细胞缩小、细胞膜的凹陷、核的碎裂等。

• 无炎症反应：细胞凋亡通常不会引起周围组织的炎症反应，因为细胞在凋亡过程中会通过膜泡的方式将细胞内容物封闭，避免释放有害物质。

• 清除机制：凋亡细胞会被邻近的细胞或免疫细胞（如巨噬细胞）迅速清除，防止对周围组织造成损伤。

细胞凋亡的机制

细胞凋亡的机制主要分为两条途径：

• 内源性途径：主要由细胞内的信号引发，通常与细胞的应激反应、DNA损伤等因素相关。线粒体在这一过程中起着关键作用，释放细胞色素c等因子，激活下游的半胱天冬酶（caspases），最终导致细胞死亡。

• 外源性途径：由外部信号引发，通常通过细胞表面的死亡受体（如Fas受体）接收信号，激活下游的半胱天冬酶，导致细胞凋亡。

图 1 细胞凋亡信号通路

细胞焦亡：得了炎症我好痛苦，啊 我死了

细胞焦亡（pyroptosis）是一种程序性细胞死亡，单词来源于希腊语，其中Pyro- (πῦρ): 意为“火”或“发热”，ptosis (πτῶσις): 意为“坠落”或“死亡”。具有炎症性特征，其核心特点是细胞膨胀、膜破裂、内容物释放到细胞外，招募并激活炎症反应性细胞，常引发炎症性死亡过程

细胞焦亡机制分为经典途经和非经典途经。

• 在经典细胞焦亡途径中，NLRP3、NLRC4、AIM2、Pyrin等炎症小体被激活后将活化并裂解Pro-Caspase-1形成具有活性的Caspase-1，Caspase-1可以裂解GSDMD蛋白形成具有活性的N端与C端，N端促使细胞膜穿孔、细胞死亡；同时Caspase-1还可以处理pro-IL-1β形成有活性的IL-1β，释放到细胞外扩大炎症反应。NLRP1炎症小体同样介导经典焦亡途径，但GSDMD蛋白是否参与依赖NLRP1炎症小体的经典焦亡途径尚不得知。在受到脂多糖(LPS)刺激后，Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11可以与LPS直接结合并启动焦亡进程，导致细胞膜穿孔、细胞溶解死亡并出现炎症反应。

• 在非经典细胞焦亡途径中，LPS可以直接与Capase-4/5/11结合，一方面，活化的Caspase-4/5/11可以裂解GSDMD蛋白，GSDMD蛋白N端既可以介导细胞膜溶解与细胞焦亡，还可以激活NLRP3炎症小体来活化Caspase-1，最终产生IL-1β并外释；另一方面，活化的Caspase-4/5/11激活通道Pannexin-1，释放ATP以开放胞膜通道P2X7，使细胞膜形成小孔诱导细胞焦亡，激活的Pannexin-1还通过外释K+激活NLRP3炎症小体，最终产生IL-1β并外释。

图 2 Molecular basis of caspase-1-dependent pyroptosis and caspase-1-independent pyroptosis

细胞自噬：我啥也不知道，它上来就捅了自己两刀

自噬（Autophagy，源自希腊语“auto-”自我，“phagy”吞噬）是细胞通过溶酶体降解并回收自身受损或多余细胞成分的一种重要生理过程。它是细胞内的一种“自我清理”机制，帮助维持细胞稳态，并在能量不足、应激或病理条件下发挥关键作用。

自噬的类型

• 巨自噬（Macroautophagy）

最常见的类型，细胞通过形成双层膜结构的“自噬体”包裹待降解物质，随后与溶酶体融合，内容物被分解为小分子（如氨基酸、脂肪酸）供细胞再利用。

典型标志：LC3蛋白参与自噬体形成。

• 微自噬（Microautophagy）

溶酶体膜直接内陷，吞噬细胞质中的成分进行降解。

• 分子伴侣介导的自噬（Chaperone-mediated Autophagy, CMA）

特定蛋白质（含特定氨基酸序列）被分子伴侣识别，直接穿过溶酶体膜进入内部降解。

自噬的过程

起始：细胞感应应激信号（如营养缺乏、缺氧、活性氧累积），启动自噬相关基因（ATG基因）。

延伸：形成隔离膜（phagophore），包裹目标物质形成自噬体。

成熟：自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体（autolysosome）。

降解与回收：内容物被溶酶体酶分解，产物重新进入细胞代谢。

铁死亡：一路火星带闪电 氧化烧起来了

铁死亡 (Ferroptosis) 是一种铁依赖性的细胞死亡方式，它主要由脂质过氧化物的积累驱动，最终导致细胞膜的破坏和细胞死亡。

机制：

• 铁依赖性: 铁是铁死亡发生的必要条件。铁离子参与芬顿反应，催化过氧化氢 (H2O2) 转化为高活性的羟基自由基 (·OH)，从而引发脂质过氧化。

• 脂质过氧化: 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 在细胞膜上容易被氧化。铁的存在会加速这个过程，导致脂质过氧化物的积累。

• 谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4) 的抑制: GPX4 是一种重要的抗氧化酶，它利用谷胱甘肽 (GSH) 将脂质过氧化物还原为无害的脂醇。GPX4 的抑制或 GSH 的耗竭会导致脂质过氧化物的积累。

• 系统Xc- 的抑制: 系统Xc- 是一种半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白，负责将细胞外的半胱氨酸转运到细胞内。半胱氨酸是合成 GSH 的前体。系统Xc- 的抑制会导致 GSH 的减少，从而降低 GPX4 的活性。

图 3 铁死亡信号通路

铜死亡：近几年流行的新死法

铜死亡（Cuproptosis）是细胞内铜的积累会引发线粒体脂质化蛋白的聚集和Fe-S簇蛋白的不稳定通，这导致了脂酰化蛋白质聚集，和铁硫簇蛋白质丢失，进而引发蛋白质毒性应激，并最终致使细胞死亡

核心机制

• 铜离子积累：细胞内铜离子浓度异常升高，尤其在依赖线粒体呼吸的细胞中更为明显。

• 靶向脂酰化酶：铜离子直接结合三羧酸循环（TCA循环）中的脂酰化酶（如硫辛酰化蛋白），导致酶失活。

• 线粒体功能障碍：脂酰化酶的失活引发线粒体呼吸链受阻，蛋白质异常聚集，触发应激反应。

• 不可逆死亡：上述过程最终导致细胞能量代谢崩溃和死亡，且不依赖于传统的凋亡或坏死通路。

图 4 Schematic of cuproptosis mechanism.

钠死亡？ “细胞也会齁死？”

2025年2月6日，由上海交通大学医学院钟清团队联合中国科学院上海药物所李扬团队发表于 Nature Chemical biology 期刊的论文揭示了一种以钠过载为特征的新型细胞死亡形式，并将其命名为——钠死亡，戏称为齁死的

通过细胞实验，研究团队发现，在小分子necrocide 1（NC1）处理下，细胞会出现持续的钠离子内流现象，并逐渐发生肿胀，最终膜破裂，释放出核酸染料，显示出明显的钠离子积聚现象。为验证钠离子的“致命角色”，团队设计了一个巧妙实验：将细胞外液的钠离子替换为无法进入细胞的类似物，结果NC1诱导的细胞死亡完全消失。这证明，钠离子内流是细胞死亡的关键推手。

进一步研究发现，这种由钠过载引发的细胞死亡并不依赖于已知的凋亡、坏死等死亡通路，因此研究团队将其命名为“钠死亡”（NECSO）。

随后，利用靶向人类全基因组的CRISPR高通量筛选技术，研究人员发现，单价阳离子通道TRPM4是钠死亡过程的关键调控因子。NC1能够持续激活TRPM4，导致细胞内钠离子大量内流。而细胞为泵出过量钠离子会消耗大量能量，最终细胞因能量耗竭而死亡。分子模拟技术还揭示了NC1与TRPM4的结合位点，为药物干预提供了精准靶点。

意外性细胞死亡（ACD）

细胞坏死（Necrosis） 永远不知道意外和明天哪个先来临

细胞坏死是由于细胞受到严重损伤或缺乏营养、氧气等导致的。与细胞凋亡（apoptosis）不同，细胞坏死是一种被动的、非程序化的细胞死亡过程，通常伴随着细胞膜的破裂和细胞内容物的释放，从而引发周围组织的炎症反应。

细胞坏死的特点：

• 细胞膜破裂：坏死细胞的细胞膜失去完整性，导致细胞内容物泄漏到细胞外

• 细胞肿胀：细胞在坏死过程中通常会出现肿胀，这是由于细胞内水分和离子的异常积累

• 炎症反应：坏死细胞释放的内容物会引发周围组织的炎症反应，导致白细胞浸润和组织损伤

• 缺乏特异性：坏死通常不是由特定的信号通路调控，而是由于外部环境的剧烈变化（如缺血、毒素、感染等）引起的

细胞坏死的类型：

• 凝固性坏死（Coagulative necrosis）：常见于缺血性损伤，如心肌梗死，细胞结构保持相对完整，但细胞功能丧失。

• 液化性坏死（Liquefactive necrosis）：常见于脑组织或细菌感染，细胞被液体化的物质替代，形成脓肿。

• 干酪性坏死（Caseous necrosis）：常见于结核感染，细胞死亡后形成干酪样物质，呈现奶酪状外观。

• 脂肪坏死（Fat necrosis）：通常发生在胰腺炎或脂肪组织损伤后，脂肪细胞被破坏并形成脂肪酸。

• 纤维素性坏死（Fibrinoid necrosis）：常见于自身免疫性疾病，血管壁的免疫复合物沉积导致的细胞损伤

坏死和凋亡的区别：