TCE研究：疗效监测与CRS预警新工具

细胞衔接器（T Cell Engager, TCE）是一类双特异性抗体或抗体片段，通过同时结合T细胞表面受体（T-Cell Receptor, TCR）（通常为CD3）和肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen, TAA）（如BCMA, CD19, DLL3等），将T细胞精准重定向至肿瘤细胞附近，从而触发T细胞激活并产生定向细胞毒性——在结合后，T细胞会释放穿孔素和颗粒酶以杀伤肿瘤细胞，并分泌细胞因子以放大免疫反应。

图1 TCE作用机制

TCE根据肿瘤疾病类型可进行定制化设计，有多种连接形式：

a 1+1格式，包含两个通过柔性连接子连接的单链可变区片段（scFvs）。

b 半衰期延长的1+1格式，包含Fc区以延长系统循环时间。

c 2+1格式，包含两个肿瘤结合域和一个T细胞结合域；此外，该结构也可为三特异性，每个域识别不同抗原。

d 靶向胞内抗原的TCE，由抗CD3臂与基于T细胞受体（TCR）的结构域融合而成。

e 蛋白酶激活的TCE，其中含蛋白酶切割位点的掩蔽肽掩盖抗原结合域，实现条件激活。

f pH敏感的TCE，其抗原结合域被pH响应性生理化学物质覆盖，可在酸性肿瘤微环境中选择性激活。

g 拆分TCE设计，其中抗CD3域的可变轻链（VL）和可变重链（VH）分离并融合至两种不同的肿瘤靶向抗体，需共定位以实现完全活性。

图2 TCE链接模式

TCE药物研究

T细胞衔接器（TCE）作为一类创新型生物药物，已在血液系统恶性肿瘤、实体瘤的治疗及自免疾病治疗中展现出广泛的研究与应用价值。目前有200多种TCE抗体正在进行临床试验。大约一半的双特异性抗体靶向CD20、CD19和BCMA。

从血液瘤领域来看，FDA批准的TCE已覆盖多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多种血液系统恶性疾病；在实体瘤治疗中，小细胞肺癌、黑色素瘤等难治性实体瘤也已通过TCE疗法获得临床获益。近年来，随着glofitamab（CD20×CD3）、mosunetuzumab（CD20×CD3）、teclistamab（BCMA×CD3）、talquetamab（GPRC5D×CD3）等新型TCE的相继获批，靶向实体瘤抗原的 TCE 的开发，例如PSMA、EpCAM、CEA和GPC3，进一步印证了TCE在血液系统恶性肿瘤与实体瘤两大领域的研究热度——其适应症范围的持续扩展，不仅体现了TCE对不同瘤种病理机制的深度适配性，也为两类肿瘤的精准治疗提供了更丰富的临床选择。

图3 批准的癌症TCEs

TCE在肿瘤治疗应用之外，也逐步向自身免疫性疾病拓展，涵盖CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等多种靶点。靶向CD19介导深度B细胞耗竭是最热门研究形式。其通过同时结合B细胞表面CD19与T细胞CD3受体，形成免疫突触并激活T细胞，精准清除致病性B细胞（包括传统疗法难以耗竭的浆细胞及自身抗体分泌细胞），从而阻断自身免疫反应的核心驱动因素。相较于依赖慢性免疫抑制的传统疗法（如CD20单抗），TCE的T细胞介导机制更高效，可实现更彻底的B细胞耗竭（覆盖B细胞发育各阶段，包括CD20低表达人群），推动疾病“免疫重置”并延长缓解期。同时，创新技术（如掩蔽/去掩蔽平台、pH依赖性结合）的应用进一步提升了TCE的肿瘤靶向性与安全性，推动其在非肿瘤领域的临床探索与潜在突破。

TCE与CRS

T细胞杀伤释放炎症因子时，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）也是务必关注的安全隐患。CRS可导致多器官功能衰竭（如心、肝、肾损伤）、凝血障碍及血管渗漏，严重时可引发致命性低血压或呼吸衰竭。在接受TCE治疗的患者中，一般在首次给药后会发生CRS，活化的T细胞会分IFNγ、TNFα、IL-2、IL-6、IL-1β、MCP-1等，触发全身性炎症级联反应。单核细胞和巨噬细胞常因T细胞分泌的IFNγ等因素继发性活化，成为IL-6和IL-1的主要来源，而这两种细胞因子正是驱动CRS多种症状的关键。CRS的发生率因TCE类型而异：例如，blinatumomab的临床试验显示，约11%-15%的患者出现CRS，其中2%-5%为重度（3级及以上）CRS。从机制上看，只要靶抗原存在，无论其天然抗原特异性如何，TCE即可多克隆激活任何T细胞，导致大量T细胞释放细胞因子。