脑脊液hCG升高不是生殖细胞瘤？一个极易混淆的松果体母细胞瘤

人绒毛膜促性腺激素（hCG）是一种可在多种肿瘤类型中异常分泌的激素，包括颅内生殖细胞肿瘤。在松果体区肿瘤中，hCG是一种关键的肿瘤标志物。实际上，轻度升高通常提示含有合体滋养层细胞的生殖细胞瘤，而显著升高则表明是绒毛膜癌或伴有滋养层分化的混合性生殖细胞肿瘤。

尽管组织病理学确认仍是诊断的金标准，但松果体的解剖位置使得活检极具挑战性。在某些情况下，诊断可能依赖于临床、影像学和生化发现（包括脑脊液β-hCG水平）的综合判断。然而，松果体区肿瘤的鉴别诊断还包括其他松果体实质的原发性肿瘤，这些肿瘤在预后和治疗管理上存在显著差异。在此，报道一例伴有意外升高的脑脊液β-hCG水平的松果体母细胞瘤，这可能导致误诊为颅内生殖细胞瘤。这些病例凸显了开发新型、无创生物标志物以提高颅内肿瘤诊断准确性的必要性。

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松果体区肿瘤脑脊液β-hCG诊断价值

松果体区最常见的肿瘤，按频率递减排序，依次为：生殖细胞肿瘤、松果体实质原发性肿瘤和胶质瘤——各自具有不同的预后和治疗策略。在影像学研究中，松果体母细胞瘤通常表现为边界不清、不规则、细胞密集的肿块。它们可能包含囊肿或坏死区域，常通过脑脊液播散，并显示明显的、不均匀的强化。传统上，它们以钙化散在分布于周边为特征，这一特征与松果体细胞瘤共有，但与松果体生殖细胞瘤不同。松果体生殖细胞瘤通常包含松果体钙化而非使其分散。组织病理学检查仍然是确立明确诊断的金标准，但由于松果体区位置深在，活检有时具有挑战性。

肿瘤标志物的分泌——甲胎蛋白、总人绒毛膜促性腺激素及其游离β亚单位——在实际工作中，当有临床和影像学相符的病例支持时，被认为足以诊断分泌性生殖细胞肿瘤。hCG是一种可能由生殖细胞肿瘤中的合体滋养层细胞分泌的激素。当在血液中检测到水平超过特定阈值，或在脑脊液中检测到该激素时，即使没有组织病理学确认，也可确立生殖细胞肿瘤的诊断。然而，可靠支持颅内生殖细胞瘤诊断的hCG阈值仍存在争议。

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25岁女性松果体区肿瘤诊断迷雾

一名25岁女性，无显著既往病史，最初因慢性紧张型头痛接受脑部磁共振成像检查。影像学显示松果体区有一个软组织病变，对周围脑实质无占位效应。建议采取保守观察。

六个月后，患者因颅内压增高体征被紧急收治，该体征在数月内进行性加重。增强脑磁共振成像证实存在一个小于2厘米的松果体强化肿块，表现为弥散受限、小囊肿以及后颅窝弥漫性软脑膜强化。CT扫描未见钙化。无梗阻性脑积水。

图：影像学检查。A：轴位计算机断层扫描显示中等高密度的松果体病变，无钙化。磁共振成像检查证实存在高细胞密度的松果体病变，并显示病变的晚期软脑膜播散。

脊髓磁共振进一步显示广泛的软脑膜播散至马尾神经根。初次腰椎穿刺显示淋巴细胞性脑膜炎，脑脊液细胞计数20个/微升，蛋白水平2.29克/升，糖水平0.91毫摩尔/升。患者最初按神经脑膜结核治疗，后因结核分枝杆菌PCR和培养阴性，且治疗下无临床改善，被转诊至神经肿瘤科。第二次腰椎穿刺显示脑脊液中肿瘤标志物如下：hCG 27 IU/L，游离β-hCG 1.97 IU/L，甲胎蛋白 1.0 µg/L。血清hCG、游离β-hCG和甲胎蛋白水平未检出，这使得外周来源（如妊娠或卵巢滋养层肿瘤）的可能性极低，提示为颅内起源的鞘内分泌。

最初提出了颅内生殖细胞瘤的诊断。然而，脑脊液细胞学检查发现表达突触素的异常细胞，引起了对松果体实质肿瘤的怀疑。

图：病理学检查结果。A: MGG脑脊液细胞学，显示高核质比的肿瘤细胞。B: 突触素免疫组化：所有肿瘤细胞均呈阳性。C: 高细胞密度肿瘤，细胞小，核质比高。D: 突触素弥漫性表达。E: 高增殖活性。

随后进行了软脑膜开放活检，确诊为原始松果体实质肿瘤。基因panel分析显示低动态特征，未发现DICER1、DROSHA和KBTBD4基因变异。甲基化谱分析支持松果体母细胞瘤的诊断。回顾性分析了神经元特异性烯醇化酶和嗜铬粒蛋白A水平，显示脑脊液/血清比值分别为7和45，支持神经内分泌肿瘤活跃的鞘内肿瘤分泌。

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β-hCG升高的诊断陷阱与特异性局限

根据世界卫生组织2021年分类，颅内恶性生殖细胞肿瘤根据肿瘤标志物产生情况分为分泌型和非分泌型。甲胎蛋白的显著升高提示存在卵黄囊瘤成分，而人绒毛膜促性腺激素的显著升高则反映了合体滋养层细胞成分。这些发现通常可明确诊断分泌性颅内生殖细胞肿瘤。相比之下，纯生殖细胞瘤通常是非分泌性的，但可能因含有合体滋养层细胞而表现出低水平的β-hCG。最后，成熟性和未成熟性畸胎瘤虽然是恶性生殖细胞肿瘤谱系的一部分，但除非伴有混合性组织学成分，否则通常是非分泌性的。

考虑到治疗意义，应仔细考虑导致hCG结果假阳性的潜在原因。例如，Rotmensch等人报告了一系列12名女性患者，她们仅基于血清β-hCG升高而接受化疗，被怀疑为妊娠后绒毛膜癌，后来发现是由于异嗜性抗体导致的假性升高。文献中报道了许多其他导致hCG升高的原因，最明显的是肾功能衰竭，此外还包括自身免疫性疾病和肝功能衰竭，但程度较轻。在我们的第一例患者中，抗结核治疗引起的药物性肝细胞损伤可能促进了hCG的升高。

需要指出的是，生殖细胞肿瘤并非唯一与血清和脑脊液hCG水平升高相关的颅内肿瘤。已知颅咽管瘤偶尔会将hCG分泌到脑脊液中。此外，其他几种颅内肿瘤已被证明在其囊性成分中产生hCG，包括垂体腺瘤、蛛网膜囊肿和肺癌转移。然而，据我们所知，在这些肿瘤类型中尚未报道过脑脊液hCG水平。

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结论

该案例说明，低水平的hCG不应被用作独立的诊断标志物。它们强化了脑活检在复杂病例中确立明确诊断、以避免对松果体病变患者进行不恰当治疗的关键作用。这些病例也强调了开发新型无创诊断工具用于松果体区肿瘤的必要性。在脑活检不可行的情况下，诊断评估应依赖于影像学特征、细胞学标志物和包括miRNA及可能的ctDNA在内的新型生物学标志物的组合。

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参考资料：Elevation of hCG in CSF in pinealoblastoma: a pitfall rescued by pathological examination. Acta Neuropathol Commun. 2025 Nov 21;13:240. doi: 10.1186/s40478-025-02148-z