Cell发文：为帕金森病大脑“点亮明灯”！新型荧光探针

帕金森病（PD），作为仅次于阿尔茨海默病（AD）的常见神经退行性疾病，其两大主要病理特征广为人知：

（1）是黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元不断丢失；

（2）是大脑中错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）聚集，形成路易小体和路易神经突。

然而，这些有毒蛋白异常聚集后，如何在大脑中扩散，又如何逐步损害神经元功能，最终推动帕金森病发展，这一系列问题犹如一团迷雾，科学家们一直在努力探寻真相。

但长期以来，一个关键的技术难题横亘在前：我们无法直接在活体大脑中“目睹”这些致病蛋白聚集的动态过程。这一局限，严重制约了帕金森病机制研究和疗法开发的步伐。

2026年3月，国际顶刊Cell迎来了一项重大研究成果。北京生命科学研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学技术大学、北京大学、北京师范大学，合力发表了题为“Genetically encoded fluorescent reporters to visualize α-synuclein pathology in live brain”的研究论文。

该研究团队成功开发出一种基因编码的荧光报告系统，专门用于在活体大脑中可视化α-突触核蛋白（α-Syn）病理情况。同时，还建立了相应的基因敲入小鼠品系。凭借这一创新成果，首次在活体动物大脑中实现了实时、高灵敏度、高特异性且可视化的追踪α-突触核蛋白病理效应，为帕金森病及相关突触核蛋白病研究带来了革命性的新工具。

路易小体，作为帕金森病的典型病理特征，是富含α-突触核蛋白（α-Syn）的细胞质包涵体，会引发进行性神经退行性病变。长期以来，在活体大脑中对α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体进行可视化，并测量其对单个神经元的病理影响，一直是科研人员梦寐以求却未能实现的目标。

在这项最新研究中，科研团队通过开发基因编码的荧光报告基因和基因敲入小鼠品系，成功达成了这一目标。

研究设计的荧光报告基因，编码了一种融合蛋白。它将小鼠自身的α-突触核蛋白（α-Syn）与荧光蛋白（如EGFP），通过一段特殊的连接肽（6个组氨酸，6H）巧妙连接。这一设计的精妙之处在于，当正常的α-突触核蛋白（α-Syn）错误折叠并聚集成病理性包涵体时，与之相连的荧光蛋白也会被“拖拽”进包涵体内部。一旦进入包涵体，荧光蛋白的荧光强度会大幅增强约5倍，在荧光显微镜下发出明亮荧光，清晰地将包涵体标记出来。而在正常、未聚集的神经元中，荧光蛋白仅发出微弱的背景荧光。而且，融合蛋白几乎不会引发或改变内源性α-突触核蛋白（α-Syn）的聚集过程，确保了观察结果的准确性，能够可靠地反映清醒小鼠大脑皮层中α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体的传播情况。

结合钙离子成像和全细胞记录技术，这些荧光报告基因使得测量包涵体对神经元活动和突触功能的病理影响成为可能。它们还能被选择性地靶向特定神经元亚型，有助于在单细胞水平上测量对转录组和代谢组的病理影响。此外，在活细胞成像中，这些荧光报告基因可助力识别能够抑制α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体形成的抑制剂，从而搭建起一个高效的药物筛选平台。

这项研究具有多方面重大意义：

• 动态追踪：首次在活体大脑中实现可视化并定量研究α-突触核蛋白（α-Syn）病理的传播过程，为揭开其传播奥秘提供了关键手段。

• 功能关联：能够将病理变化（包涵体形成）与神经元的功能异常（如电活动改变）直接关联起来，有助于深入理解疾病发展机制。

• 细胞特异性：可以精准靶向特定神经元类型，深入探究其独特的病理反应和脆弱性机制，为个性化治疗提供依据。

• 药物筛选：该报告基因系统可用于活细胞成像，实现高通量筛选能够抑制α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体形成的潜在药物，加速新药研发进程。

这项创新技术，如同为深入理解帕金森病发病机制打开了一扇全新的大门，特别是为探究病理蛋白的传播规律和神经元损伤的具体过程提供了全新视角。未来，它不仅将推动基础研究加速前进，更为开发阻止病理传播、保护神经元功能的新疗法提供了至关重要的研究平台和评价工具，有望为帕金森病患者带来新的希望。