合并非酒精性脂肪肝显著降低恩替卡韦治疗慢乙肝患者的病毒学应答

编者按

随着全球肥胖和代谢综合征的流行，慢乙肝合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的临床发病率日益升高，这种“共病”状态已成为肝病管理中的复杂挑战。关于NAFLD对慢乙肝抗病毒治疗疗效的具体影响，既往研究结论不一：有观点认为肝脂肪变性可能抑制HBV复制，也有证据指出代谢紊乱会加速肝病进展并削弱药物疗效。

近期，天津市第二人民医院蒋贝教授与美国科罗拉多大学安舒茨医学分校Liwei Zheng教授团队联合发表最新研究成果，结果显示， 尽管合并NAFLD的 慢乙肝 患者基线肝脏炎症和纤维化程度更轻，且HBsAg水平较低，但在接受长达96周的 恩替卡韦（ ETV ） 治疗后，其HBV DNA转阴率显著低于单纯慢乙肝患者。 另外， 慢乙肝合并NAFLD组 治疗期间的 HBsAg水平持续更低 。

研究方法

本研究为一项回顾性、真实世界观察性队列研究，纳入了2014年10月至2022年1月期间在天津市第二人民医院就诊的299例初治成人慢乙肝患者。研究根据AASLD指南，通过肝活检和/或超声检查确诊NAFLD，将患者分为 慢乙肝合并 NAFLD组（n=130） 和 单纯慢乙肝 组（n=169） 。

所有入组患者在基线时均未接受过抗病毒治疗，入组后接受恩替卡韦（ETV）单药治疗 ，并进行了长达96周的随访。研究重点监测了治疗期间（4、8、16、24、48、72、96周）的 血清HBV DNA转阴率 （<20 IU/mL）及 HBsAg、HBeAg的动态变化 。

研究结果

1.  慢乙肝合并NAFLD组代谢负担重，但肝脏组织学损伤反而更轻

与单纯慢乙肝组相比，慢乙肝合并NAFLD组男性比例更高（55.0% vs 45.0%），年龄稍长（37岁 vs 35岁），且BMI显著更高（24.8 vs 21.5 kg/m²）。在代谢指标方面，慢乙肝合并NAFLD组表现出典型的代谢紊乱特征，其甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）显著升高，而高密度脂蛋白（HDL）显著降低（p均<0.001）。然而，组织学分析显示， 慢乙肝合并NAFLD组的肝脏炎症和纤维化程度显著轻于单纯慢乙肝组 ：

·  重度肝脏炎症（G ≥ 3）比例： 慢乙肝合并NAFLD组为6.9%，显著低于单纯慢乙肝组的17.2%（p=0.022）。

·  重度纤维化（S ≥ 3）比例： 慢乙肝合并NAFLD组为10.8%，亦显著低于单纯慢乙肝组的17.2%（p=0.020）。

表1 患者基线特征

2.  合并 NAFLD显著削弱 慢乙肝患者长期的病毒学应答

在ETV治疗的早期阶段（4-48周），两组的HBV DNA转阴率并无显著差异。然而，随着治疗时间的延长，差异逐渐显现：

·  72周时： 单纯慢乙肝组的HBV DNA转阴率略高于慢乙肝合并NAFLD组（83.5% vs 76.5%），但未达统计学显著差异（p=0.184）。

·  96周时：单纯慢乙肝组的累积HBV DNA转阴率达92.1%， 显著高于 慢乙肝合并NAFLD组 的 82.7%（p=0.038） 。

表2接受ETV治疗期间的HBV DNA转阴率

 图1接受ETV治疗期间的HBV DNA转阴率（A）及血清HBsAg水平（B）

进一步的多因素回归分析证实， 合并NAFLD是影响72周（OR=0.464, p=0.040）和96周（OR=0.410, p=0.045）病毒学应答的独立危险因素 。

3.  慢乙肝合并NAFLD组 治疗期间的 HBsAg水平持续更低

基线时，两组的HBsAg水平相当。但在治疗过程中，慢乙肝合并NAFLD组的血清HBsAg水平始终显著低于单纯慢乙肝组。

表3接受ETV治疗期间的血清HBsAg水平

尽管慢乙肝合并NAFLD组的HBsAg绝对水平更低，但两组在治疗期间HBsAg的下降幅度均有限。这表明，NAFLD可能通过某种机制导致了较低的HBsAg血清水平，但这并不等同于更好的抗病毒治疗应答。

肝霖君 有话说

本研究通过前瞻性队列研究明确，NAFLD共病是慢乙肝患者恩替卡韦治疗长期病毒学应答的独立负面因素。尽管合并NAFLD的患者基线肝损伤较轻且HBsAg水平更低，但这种代谢优势并未转化为临床获益，反而可能因代谢紊乱干扰药物疗效，既往也有相关研究报道。以上发现强调，在临床实践中，对合并NAFLD的慢乙肝患者，在规范抗病毒的同时，必须积极干预代谢危险因素（如减重、控制血脂、改善胰岛素抵抗），以优化抗病毒治疗应答。未来的研究需要进一步探索针对这一特殊人群的优化治疗方案，例如是否需要联合用药，以及代谢干预的具体时机和强度，以期改善慢乙肝合并NAFLD患者的长期预后。

参考文献

Gu X, Yang W, Hu Y, et al. Effects of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease on Baseline Histology and 96-Week Entecavir Response in Treatment-Naïve Chronic Hepatitis B[J]. Infection and Drug Resistance, 2025: 6817-6824.