Cell子刊重磅：借铁死亡之力清除衰老细胞，助力健康寿命延长

衰老，意味着组织内环境稳定性的逐步瓦解，以及生理功能与整体健康水平的持续下滑，进而引发多种慢性疾病发病率的节节攀升。这一衰退进程由众多细胞和分子层面的特征共同驱动，涵盖细胞衰老、基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、营养感知失调、线粒体功能障碍、干细胞耗竭以及细胞间通讯改变等诸多方面。这些衰老特征并非彼此孤立，而是相互交织、紧密关联，一处发生变化，往往会引发其他多方面的连锁反应。

在众多衰老特征中，细胞衰老（Cellular Senescence）格外引人注目，它不仅是衰老的关键特征，更是推动衰老进程的关键驱动因素。衰老细胞（Senescent Cell，SnC）负担随年龄增长而不断加重，这一现象与几乎所有其他衰老标志都存在着千丝万缕的联系。正因如此，选择性清除衰老细胞，已然成为延长健康寿命、治疗年龄相关疾病极具前景的治疗干预策略。

近日，细胞出版社（Cell Press）旗下全新子刊——Cell Press Blue，发表了一篇题为“Polyunsaturated lipid senolytics exploit a ferroptotic vulnerability in senescent cells”的研究论文。

该研究指出，共轭多不饱和脂肪酸（尤其是α - 桐酸及其甲酯衍生物）可作为衰老细胞清除剂（Senolytics），巧妙利用衰老细胞在铁死亡方面的脆弱性，实现对多种衰老细胞的选择性清除，进而减少组织衰老，延长小鼠的健康寿命。

细胞衰老作为衰老过程的关键推动力量，会导致组织功能障碍以及年龄相关的病理变化。在此背景下，衰老细胞清除剂（Senolytics）作为延长健康寿命和治疗年龄相关疾病的有力手段，备受关注。

在这项全新的研究中，研究团队通过基于衰老细胞表型的筛选方法，成功鉴定出共轭多不饱和脂肪酸（Conjugated PUFA，即双键交替排列的多不饱和脂肪酸），特别是α - 桐酸（α - eleostearic acid，α - ESA）及其甲酯衍生物，能够作为高效的衰老细胞清除剂，有效清除多种衰老细胞，减少组织衰老，并延长小鼠的健康寿命。

这些共轭多不饱和脂肪酸能够迅速嵌入细胞膜，凭借衰老细胞因铁水平升高、胞质多不饱和脂肪酸和活性氧（ROS）水平上升而极易发生脂质过氧化的特性，选择性地诱导衰老细胞发生铁死亡（ferroptosis），而非细胞凋亡或坏死，从而实现衰老细胞的清除。进一步的机制研究揭示，ACSL4、LPCAT3和ALOX15是这些共轭多不饱和脂肪酸在铁死亡通路中的关键靶点，对于脂质诱导的衰老细胞清除起着至关重要的作用。

这项研究的关键成果如下：

1、共轭多不饱和脂肪酸中的α - ESA以及其甲酯衍生物具备选择性清除多种衰老细胞的能力；

2、这类脂质类的衰老细胞清除剂（Senolytics）能够降低老年小鼠体内组织的衰老程度，同时延长它们的健康寿命；

3、α - ESA并非通过引发细胞凋亡或坏死，而是借助铁死亡机制来促使衰老细胞被清除；

4、脂质过氧化现象构成了衰老细胞具有选择性脆弱性的底层基础。

总体而言，这些研究成果证实共轭多不饱和脂肪酸是能够诱导铁死亡的衰老细胞清除剂，并且明确了铁死亡是衰老细胞可被针对性利用的脆弱环节。