宁琴/吴迪教授团队Anchor研究结果发表

编者按： 目前已有注册III期随机对照临床研究证实，核苷（酸）类似物（NA）经治HBsAg < 1500 IU/mL的慢乙肝患者基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）的治疗方案可实现31.4%的临床治愈率，且延长随访研究数据显示停药104周时的临床治愈持久率达90%以上。前瞻性、多中心随机对照Anchor研究聚焦于NA经治HBsAg < 3000 IU/mL患者，旨在评估多靶点联合治疗方案的疗效与安全性，其前期中期分析成果多次获得美国肝病研究学会（AASLD）口头报告邀请。

近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴/吴迪教授团队发起的Anchor研究在Hepatology International发表。该RCT研究结果表明，对于NA经治HBsAg < 3000 IU/mL的慢乙肝患者，采用PegIFNα-2b联合恩替卡韦（ETV）治疗96周，HBsAg清除率可达30.12%，且停药24周后HBsAg清除率为27.71%，持久性达88%。值得注意的是，在此基础上联合GM-CSF并未显著提升HBsAg清除率，提示多靶点组合需进一步优化。本研究为该人群的临床治愈策略优化提供了高级别循证医学证据。

研究方法：

Anchor研究是一项开放标签、随机对照试验，于2014年12月至2018年1月期间在中国6个研究中心开展。入选标准为年龄18 - 65岁、慢性乙型肝炎、入组前接受核苷（酸）类似物（NA）治疗至少1年、HBV DNA ≤ 1000 copies/mL且HBsAg < 3000 IU/mL的患者。

患者按1:1:1比例随机分为三组，分别接受恩替卡韦（ETV）单药治疗96周（E组）；或接受PegIFNα-2b联合ETV治疗48周，随后48周PegIFNα-2b单药治疗（EP组）；或接受PegIFNα-2b+ETV+GM-CSF（75 μg/QD，连续5天，每月一次）联合治疗48周，随后48周PegIFNα-2b单药治疗（EPG组）。所有患者随访24周，仅E组患者在随访期间继续ETV治疗。

主要疗效指标为96周时HBsAg清除率。次要疗效指标包括HBsAg血清学转换率、HBeAg清除率、HBsAg水平变化、ALT复常以及 HBV DNA < 20 IU/mL比例。采用意向治疗分析（ITT）作为主要分析方法。

研究结果：

1. 患者基线

最终纳入249例完成96周治疗的患者（E组n = 81；EP组n = 83；EPG组n = 85）。三组患者基线特征相似。 

患者基线

2. PegIFNα-2b联合ETV组的96周HBsAg清除率超30%，且停药后的持久率达88%

第96周时，PegIFNα-2b+ETV组（EP组：30.12%）和PegIFNα-2b+ETV+GM-CSF组（EPG组：22.35%）的HBsAg清除率显著高于ETV单药组（E组：0.00%，p均 < 0.0001）。第120周时，EP组（27.71%）和EPG组（21.18%）的HBsAg清除率同样显著高于ETV单药组（0.00%，p均 < 0.0001），但EP组与EPG组无显著差异。

停药随访24周时（120周），EP组的HBsAg清除维持率为88.00%（22/25），EPG组的HBsAg清除维持率为78.95%（15/19）。EP组和EPG组分别有1例和3例患者在24周随访期间出现HBsAg清除。

同样，第96周和第120周时，EP组（25.30%，20.48%）和 EPG 组（20.00%，18.82%）的HBsAg血清学转换率显著高于E组（0.00%，0.00%）（p均 < 0.0001），而第96周和第120周时EP组与 EPG 组之间未见显著差异。

各组在EOT和EOF的HBsAg清除率及血清学转换率

3. 基线HBsAg < 100 IU/mL的患者基于PegIFNα-2b治疗停药24周后的HBsAg清除率超50%

按基线HBsAg水平分层（<100 IU/mL、100 - 1000 IU/mL、1000 - 3000 IU/mL），基线HBsAg水平越低的患者HBsAg清除率更高。EP组中HBsAg < 100 IU/mL的患者96周治疗结束时（EOT）和停药24周后（EOF）的HBsAg清除率分别为66.67%和50.00%。EPG组中HBsAg < 100 IU/mL的患者EOT和EOF的HBsAg清除率均为60.00%。

按基线HBsAg水平分层，EP组和 EPG 组的 EOT 和EOF时HBsAg清除率

4. PegIFNα-2b治疗第96周时HBsAg清除的预测因素及预测模型

单因素分析显示，年龄、治疗早期HBsAg、HBcrAg、HBV RNA和HBsAb水平与96周时HBsAg清除或血清学转换相关。多因素分析显示，年龄、基线HBsAg水平和24周HBsAg下降与96周HBsAg清除或血清学转换独立相关。此外，第24周时 HBV RNA下降与第96周时HBsAg清除相关，而第24周时HBsAb水平与第96周时HBsAg血清学转换相关。

治疗期间，HBsAg清除患者HBsAg水平快速下降，未清除者仅轻微下降。基于连续HBsAg检测数据构建的模型将患者分为优势组和非优势组，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）均值为0.939（95%CI 0.899 - 0.982）。混淆矩阵显示模型准确度91.7%，优势组中77.8%患者实现HBsAg清除，非优势组中98.2%患者未实现HBsAg清除。该模型在两组独立分析中均表现良好，随着纳入更多时间点进行预测，AUC值逐渐升高。

HBsAg动态变化及LoAD模型预测HBsAg清除的效能

5. 治疗过程中其他指标变化

在基线HBeAg阳性患者中，96周时E组、EP组和EPG组的HBeAg清除率分别为21.05%、34.38%和30.77%，三组间无显著差异。第120周时EP组（40.63%）和EPG组（41.03%）的HBeAg清除率显著高于E组（15.79%）。

EP组和EPG组在24周后HBsAg水平显著低于E组，但HBsAb水平更高。与E组相比，EP组和EPG组在48周和72周时HBeAg和HBcrAg水平显著更低，且24周、48周和96周时HBV RNA水平更低。启动PegIFNα-2b治疗后，部分患者（尤其是EP组）出现ALT升高，12周时平均ALT水平显著升高，之后逐渐下降。 

各组间病毒学与生化标志物的纵向变化（HBsAg、HBsAb、HBV DNA、HBV RNA、HBeAb、HBcrAg、ALT和AST水平）

肝霖君有话说：

Anchor研究为NA经治HBsAg < 3000 IU/mL这一更广泛人群的临床治愈策略提供了高级别循证医学证据。该RCT研究结果显示，Peg-IFNα-2b联合ETV治疗96周可实现超30%的HBsAg清除率，且停药24周后的HBsAg清除率为27.71%，持久维持率88%，这为更大慢乙肝群体追求临床治愈提供了有力支持。

值得注意的是，联合GM-CSF并未进一步提升HBsAg清除率，这一结果与之前研究相似，提示叠加GM-CSF这一免疫调节剂并未产生协同效应。多项研究表明基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高，研究中基线HBsAg < 100 IU/mL的患者基于PegIFNα-2b治疗的HBsAg清除率在60%以上，停药24周后的HBsAg清除率在50%以上，进一步为该人群的治疗决策提供重要依据。此外，研究者建立的HBsAg动力学预测模型为个体化治疗提供了可靠工具，有助于在治疗早期识别优势人群，提高治疗效率。

参考文献：

Wu D, Huang D, Peng S, et al. Efficacy and safety of entecavir, peginterferon alfa-2b and GM-CSF combination therapy: the anchor randomized controlled trial[J]. Hepatol Int. 2026, 20(1):31-45.