【IF 21.1】深度解读乙肝免疫调控新机制！

文献标题：The core cellular network modulates immune phenotype switching in hepatitis B

发表期刊：Science Bulletin（IF 21.1）

核心试剂：五色多重荧光免疫组化试剂盒 柠檬酸钠-EDTA抗原修复液

一、研究思路：多维度解析乙肝免疫表型转换的核心逻辑

乙肝病毒感染的临床异质性极强，不同阶段（免疫耐受期 IT、免疫活动期 IA、非活动期 ICI 及急性乙肝 AHB）的免疫状态差异显著，但其核心调控机制尚未完全阐明。本研究团队以 “临床样本分层 - 多组学技术整合 - 功能验证” 为核心思路，构建了全面的研究体系：

样本体系：收集 18 例乙肝患者肝活检样本、15 例配对外周血样本（覆盖 IT/IA/ICI/AHB 四阶段），以及健康对照样本，严格排除干扰因素确保样本纯度；

技术矩阵：整合单细胞 RNA-seq、空间转录组、多重免疫组化、TCR/BCR 测序、体外 PBMC 刺激等技术，实现 “细胞亚群 - 基因表达 - 空间定位 - 功能验证” 的全链条解析；

核心目标：揭示乙肝不同阶段肝内及外周免疫细胞的表型特征、细胞间互作网络，明确调控免疫表型转换的核心通路与分子机制。

关键技术流程示意图：

二、核心研究成果：乙肝免疫调控的三大关键发现

1. CD8+T 细胞亚群分异主导免疫状态转换

研究首次明确肝内 CD8+T 细胞分为两大核心亚群：

• GZMK+ CD8+T 细胞：在 AHB 和 IA 阶段占比更高，具有肝驻留性和耗竭表型（高表达 CXCR6、PDCD1），通过 FasL/Fas 或 IFN-γ 介导细胞毒性；

• GZMB+ CD8+T 细胞：在 IT 阶段富集，依赖穿孔素发挥细胞毒性，且与临床炎症指标呈负相关。

通过伪时间轨迹分析，进一步发现乙肝特异性 CTL（hpCTL）存在三种细胞状态，IA 阶段以 FASLG+ State3 为主，IT 阶段以 GZMB+PRF1+ State1 为主，为不同阶段免疫干预提供了靶点（对应原文图 S3a、S8）。

2. 多细胞互作网络调控免疫耐受与激活

• 肝细胞：门脉周围肝细胞（Hep2）在 IT 阶段 HBV 感染率更高，MHC-I 基因高表达但共刺激分子（CD40、CD80）低表达，介导 CD8+T 细胞功能障碍；

• 巨噬细胞：MRC1+CDH5 + 枯否细胞高表达抗原提呈相关分子（HLA、TAP1）及共刺激分子，在 AHB/IA 阶段增强 IL-2 信号，可挽救 CD8+T 细胞功能；

• 调控通路：IA 阶段 PGE2-EP4 信号通路激活（血浆 PGE2 水平与 ALT 正相关），抑制 CD8+T 细胞细胞毒性；IL-33 + 肝窦内皮细胞、DC-SIGN + 巨噬细胞介导的 2 型免疫抑制在 IA 阶段显著增强（对应原文图 S5、S6）。

3. 临床关联：免疫细胞亚群与疾病进展密切相关

CD8 + 耗竭 T 细胞、Treg、CXCL13+ Tfh 细胞与血浆 ALT 水平、肝组织炎症分级呈正相关，而 GZMB+ CD8+T 细胞呈负相关，为乙肝临床预后评估提供了潜在生物标志物（对应原文图 S11）。

【免责声明】本文内容基于《Science Bulletin》（DOI: 10.1016/j.scib.2025.03.038）原文献，由 AI 解读整理；文中涉及的原文献图片、数据等知识产权归原期刊及研究团队所有。若存在侵权情形，敬请及时联系我方删除，我方将积极配合处理。