生物活性IGF-1在生长激素治疗监测中的应用价值

编者按

在儿童生长激素（GH）治疗中，血清总胰岛素样生长因子-1（tIGF-1）的测定是评估治疗依从性与指导剂量滴定的重要生化指标。然而，总IGF-1浓度与年化生长速率（HV）之间的相关性在部分病例中表现不佳，限制了其作为疗效预测指标的精确性。其生理学基础在于，循环中约99%的IGF-1与IGF结合蛋白（IGFBPs）结合，形成无生物活性的复合物。仅有游离的、未结合的IGF-1（即生物活性IGF-1，bio-IGF-1）能与IGF-1受体（IGF-1R）结合，激活下游信号通路，发挥促生长效应。

近期发表在The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism上的研究，聚焦生物活性IGF-1，通过建立儿童性别特异性参考范围，系统对比其与总IGF-1在 GH治疗中的表现，为优化治疗监测策略、精准调整GH剂量提供了关键循证依据，尤其对非生长激素缺乏症矮身材患儿的治疗管理具有重要指导意义。

研究方法

研究对象

健康参考人群：纳入570名来自哥本哈根青春期研究Ⅲ（COPUS Ⅲ）中的健康儿童 / 青少年，女童占59%，中位（四分位间距）年龄为11.2（9.1 - 13.7）岁，受试者均完成Tanner分期评估。

GH治疗组：前瞻性纳入126名接受GH治疗的矮身材患儿，女童占36%，中位年龄12.0（9.1 - 13.4）岁，包括生长激素缺乏症（GHD，73例）、小于胎龄儿（SGA，21例）、特纳综合征（TS，7例）、普拉德 - 威利综合征（PWS，7例）等多种病因，GH治疗中位剂量26（22 - 34）µg/kg/d。

检测与分析方法

采用激酶受体激活（KIRA）分析法测定血清生物活性IGF-1浓度，该方法可特异性量化能够激活IGF-1R的IGF-1分子。IDS-iSYS免疫测定法检测总 IGF-1、IGFBP-3，部分样本通过液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）检测IGF-1、IGF-2、IGFBP-3及酸不稳定亚基（ALS）。

基于广义加性位置尺度形状模型（GAMLSS）建立生物活性IGF-1的年龄和性别特异性参考范围。

研究结果

01 健康儿童及青少年生物活性IGF-1特征

生物活性IGF-1在儿童期随年龄增加而增加，并在青春期中期达到峰值：Tanner分期B3/B4期的女孩生物活性IGF-1中位数（四分位数间距）为1.20（0.98 - 1.51）ng/mL，其在Tanner分期G3/G4期男孩中为1.26（0.84 - 1.62）ng/mL。总体上男孩的生物活性IGF-1水平低于女孩（P < 0 .001），这一差异在不同Tanner分期中也存在，具体见表1。

表1 纳入的健康人群和接受生长激素治疗的患者特征

注：ALS：酸不稳定亚基，PAH：预测成年身高；数据以中位数（四分位间距）表示

图1 根据Tanner分期测定的健康女童（左）、男童（右）生物活性IGF -1（上）与总IGF-1（下）水平

注：黑色线条表示均值及均值 ± 1SD、均值 ± 2SD水平

02 生长激素治疗儿童的生物活性IGF-1与总IGF-1的比较

接受GH治疗的儿童中，13%的患儿生物活性IGF-1高于 + 2SD，25%的患儿总IGF-1高于 + 2SD，仅9例（GHD 6例，SGA 2例）两者均超 + 2SD；8例生物活性IGF-1超 + 2SD但总IGF-1正常；23例总IGF-1超 + 2SD但生物活性IGF-1正常（9例GHD，6例SGA，4例PWS，3例Silver - Russell综合征，1例Noonan综合征）。非GHD病因亚组（53例）中，生物活性IGF-1 SDS显著低于总IGF-1 SDS（P = 0.015）。上述结果可部分解释总IGF-1浓度与临床生长速率不匹配的情况：总IGF-1浓度高但生长速率不高的患者，生物活性IGF-1的缺乏可能是其潜在机制。

图2 生长激素治疗的儿童中测定的女童（左）、男童（右）生物活性IGF -1（上）与总IGF-1（下）水平

注：黑色线条表示均值及均值 ± 1SD、均值 ± 2SD水平

表2 接受GH治疗的儿童GH剂量及IGF-1水平

注：数据以中位数（四分位间距）表示，*表示P < 0.05，**表示P < 0.01

图3 按诊断分组的生物活性IGF-1与总IGF-1水平

注：水平实线表示中位数

03 生物活性IGF-1与总IGF-1显著正相关

在健康人群中，生物活性IGF-1与总IGF-1呈正相关：r=0.61（男）和r=0.58（女），均P<0.001。生物活性IGF-1与IGF-1 / IGFBP-3摩尔比也呈正相关： r = 0.57（男）和r = 0.59（女），均P<0.001。

在GH治疗的儿童中，生物活性IGF-1 SDS与总IGF-1 SDS呈正相关（r = 0.53，P < 0.001），且生物活性IGF-1与IGF-1 / IGFBP-3摩尔比也呈正相关（r = 0.79，P < 0.001）。按疾病亚组划分时，GHD、SGA、TS儿童生物活性IGF-1与总IGF-1亦呈显著正相关。

上述结果表明总IGF-1、IGF-1 / IGFBP-3摩尔比在一定程度上可反映生物活性IGF-1的水平。

图4 健康人群（黑色）和GH治疗患者（红色）中生物活性IGF-1与总IGF-1（图A、B）、生物活性IGF-1与IGF-1 / IGFBP-3摩尔比（图C、D）间的相关性

研究结论

生物活性IGF-1在儿童期随年龄增长而增加，在青春期中期达到峰值。在接受GH治疗的儿童中，生物活性IGF-1和总IGF-1升高程度有所差异。生物活性IGF-1可能作为GH剂量滴定的补充标志物，特别是对于总IGF-1水平升高但生长反应不佳的非GHD患者。

参考文献

Vilmann L, Albrethsen J, Petersen JH, et al. Bioactive Insulin-like Growth Factor (IGF)-I Concentrations in Children on Growth Hormone Therapy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2025.