人类叶酸受体α（FRα）

人叶酸受体α（Human Folate Receptor Alpha, FRα/FOLR1） 是一种细胞表面糖蛋白，负责高亲和力结合并内化叶酸（维生素B9），在细胞增殖、DNA合成和甲基化反应中起关键作用

蛋白结构：

• 叶酸结合域（Folate-Binding Domain）

核心结构：由两个同源叶酸结合模块（α-螺旋和β-折叠）组成，形成深口袋状结构。

关键氨基酸：

Arg103、Tyr85、Trp140：直接参与叶酸结合，通过氢键和疏水相互作用稳定叶酸分子。

His135：在pH依赖的叶酸释放中起调节作用。

结合特性：

优先结合氧化型叶酸（如叶酸、5-甲基四氢叶酸），Kd ≈ 0.1–1 nM。

不结合还原型叶酸（如四氢叶酸）。

GPI锚定结构

C端修饰：翻译后添加GPI锚（糖基磷脂酰肌醇），将FRα固定在细胞膜外层。

FRα蛋白结构特点：

• 高度糖基化（Highly Glycosylated）： FRα是一种高度糖基化的蛋白质，这意味着它的表面连接了许多糖分子。这些糖分子对于蛋白质的折叠、稳定性和与叶酸的结合都可能起到重要作用。

• 二硫键（Disulfide Bonds）： FRα分子内含有多个二硫键，这些二硫键连接了不同的半胱氨酸残基，形成稳定的三维结构。这些二硫键对于维持FRα的正确折叠和功能至关重要。

生物学功能

• 叶酸摄取：在低叶酸环境中，通过受体介导的内吞作用将叶酸转运至细胞内。

• 发育调控：

在胚胎发育中至关重要，敲除小鼠模型显示神经管缺陷（如脊柱裂）。

胎盘高表达，支持胎儿叶酸需求。

• 组织分布：

正常组织：肾脏近端小管（分泌叶酸）、脉络丛（脑脊液叶酸转运）、肺、胎盘。

肿瘤组织：在多种上皮癌（如卵巢癌、肺癌、乳腺癌）中过表达，与肿瘤增殖和耐药性相关

与其他叶酸受体的比较

FRα属于叶酸受体家族（FRα/FRβ/FRγ/FRδ），结构高度保守但功能分化：

受体类型

基因

组织分布

结合特性

FRα

FOLR1

肾脏、胎盘、癌细胞

高亲和力（Kd ~0.1 nM）

FRβ

FOLR2

巨噬细胞、脾脏

与FRα相似，但表达受限

FRγ

FOLR3

造血细胞

可溶性形式为主

FRα和癌症：FR可作为肿瘤靶点，用于癌症诊断和治疗

叶酸受体α（FRα）在正常组织中表达有限，主要集中在肾脏、肺和脉络丛等器官的顶细胞表面，且这些部位与血液循环直接接触较少。 FRα在多种实体瘤（如卵巢癌、乳腺癌、胸膜、肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌和脑瘤）中过表达，使其成为治疗、诊断和预后的潜在工具。

• 卵巢癌

FRα在80%的上皮性卵巢癌（EOCs）中过表达，与组织学分级和分期显著相关，被认为是肿瘤侵袭性的标志。尽管在考虑所有卵巢癌组织类型时数据存在冲突，但在浆液性起源的疾病中，FRα表达升高与无病间隔期（DFI）缩短和总生存期（OS）较差相关。此外，FRα可能使卵巢癌患者对化疗产生耐药性，因为组织中较高的FRα表达与对化疗药物的反应率较低相关。然而，一些研究表明，化疗前后配对样本的肿瘤表面FRα表达并无差异，表明化疗药物不影响抗原表达，FRα阳性可用于检测复发性疾病，从而支持FRα靶向治疗在新诊断和复发疾病中的潜在应用。

• 非小细胞肺癌（NSCLC）

尽管针对NSCLC手术技术、放疗方法、化疗方案取得了进展，并开发了新的分子靶向药物，但预后仍然较差，所有分期的5年生存率仅为21%。 FRα在NSCLC的两种常见亚型（腺癌和鳞状细胞癌）中均有高表达。肿瘤细胞的FRα表达与接受腺癌切除术患者的总生存期（OS）改善相关。在另一项研究中，与晚期腺癌患者的未分化肿瘤相比，分化较好的早期肺癌肿瘤中观察到更高的FRα表达水平，并且较高的FOLR1基因表达水平与该队列中显著更高的3年无病生存期（DFS）和OS率相关。最近， FRα靶向治疗的有效性因在这些患者中观察到活检样本、原发肿瘤和转移灶之间高FRα水平的一致性而得到加强。

• 乳腺癌

多项研究报道了FRα在乳腺癌中过表达。最近，在74%的雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阴性乳腺癌中观察到高FRα组织表达。类固醇激素在生理上正常调节FRα，特别是雌激素被发现可下调FRα的表达。三阴性乳腺癌（TNBC）以缺乏ER、PR和人表皮生长因子受体2（HER2）为特征，占所有乳腺癌的10-15%。尽管TNBC病例数较少，但由于其更侵袭性的自然史和缺乏可用的靶向治疗，它占了转移性疾病和死亡病例的不成比例的多数。在80%的TNBCs中观察到高FRα组织表达，使其成为这种乳腺癌类型中一个有吸引力的治疗靶点。乳腺癌（包括TNBCs）的FRα表达与高组织学分级和晚期以及由Ki-67表达确定的高增殖活性显著相关。 FRα的过表达也与无病生存期较差显著相关。此外，在原发肿瘤和局部及远处转移之间观察到高FRα表达的相关性，表明大多数转移性疾病可能通过抗FRα疗法进行治疗，前提是原发肿瘤显示出过表达。

这些跨多种癌细胞类型的研究表明，靶向这种肿瘤相关抗原可能为缺乏新型治疗选择的患者群体提供临床益处。在正常组织中FRα的低表达和受限分布，以及存在其他可处理叶酸的叶酸转运蛋白，可能表明靶向FRα不会限制所有叶酸摄取，也不会影响正常细胞的存活或增殖，或损害正常组织的稳态。 FRα在上皮性癌的血液可及的基底和侧膜中的过表达，以及其对肿瘤细胞生长和增殖的贡献，表明靶向FRα是一种有吸引力且潜在无毒的治疗途径。

图 1 FRα介导的叶酸内化和癌症信号调节的模型。1) 叶酸与FRα结合可通过GP130共受体介导的jak依赖性过程诱导STAT3活化。2) FRα可能与LYN酪氨酸激酶形成大分子复合物，有报道称其可调控PEAK1的磷酸化，促进ERK和STAT3的活化。3) GPI锚定的FRα内化于小泡囊内形成早期内体，内体酸化后与溶酶体融合释放FRα和叶酸。然后，FRα被转移到细胞核中，直接作为转录因子。4) FRα作为叶酸转运体；快速增殖的细胞需要摄入足够的叶酸来进行单碳代谢反应和DNA的生物合成、修复和甲基化。

FRα在癌症中的临床应用

诊断标志物：肿瘤组织中的FRα高表达可通过免疫组化（IHC）或液体活检检测，用于卵巢癌等癌症的分型与预后评估。

靶向治疗：

• 抗体药物偶联物（ADC）：

Mirvetuximab soravtansine（2022年FDA批准）：首个靶向FRα的ADC，用于叶酸受体阳性的铂耐药卵巢癌，通过抗FRα抗体携带微管抑制剂，实现精准杀伤。药物由靶向叶酸受体α（FRα）的单克隆抗体（M9346A）通过可裂解二硫键连接子与基因毒性化合物DM4（又称索拉凡星或拉凡星）共价结合而成。该药物中抗体与DM4的偶联比例为3.5:1。

图 2 Mirvetuximab soravtansine 治疗机制

• CAR-T细胞疗法：临床试验中探索FRα靶点的CAR-T治疗实体瘤。

• 叶酸偶联药物：利用FRα介导的内吞作用，将化疗药物或影像剂靶向递送至肿瘤（如Vintafolide，曾用于卵巢癌和肺癌研究）。

图 3 Potential treatment approaches targeting FRα