【期刊导读】珠峰项目成果发表CGH

编者按： “中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目”是由中国肝炎防治基金会发起、中山大学附属第三医院牵头的全世界样本量最大的慢乙肝临床治愈真实世界研究。项目执行7年以来，累计入组患者超30,000例，临床治愈患者超10,000例，成功登顶“珠峰”，为推动中国乃至全球的肝炎防治事业发挥了重要作用！

近日，珠峰项目5年中期数据成果正式发表于国际权威期刊Clinical Gastroenterology and Hepatology（IF = 12.2），中山大学附属第三医院高志良教授和北京大学医学部基础医学院庄辉院士为本文通讯作者，中山大学附属第三医院谢婵教授、林炳亮教授为第一作者。研究结果显示在符合方案集的12,260例NAs经治、HBeAg阴性、HBV DNA检测不到且HBsAg ≤ 1500 IU/mL的慢乙肝患者中，基于聚乙二醇干扰素α-2b（PegIFNα-2b）治疗48周的HBsAg清除率达33.8%，停药超过24周的患者中停药24周时的HBsAg清除率达35.6%；基线HBsAg水平和治疗过程中HBsAg下降等是HBsAg清除的关键预测因素。再次证实了基于PegIFNα治疗在追求慢乙肝临床治愈中的关键作用。

研究方法：

珠峰项目（NCT04035837）是一项大规模、多中心、前瞻性的真实世界研究，覆盖中国391家医院，纳入2018年4月至2023年6月年龄在18-60岁、NAs经治 > 1年、HBeAg阴性、HBV DNA检测不到、HBsAg ≤ 1500 IU/mL的慢乙肝患者换用或加用PegIFNα-2b治疗48周。实现HBsAg清除的患者接受巩固治疗或继续随访 ≥ 24周，巩固治疗定义为HBsAg清除后继续使用PegIFNα-2b治疗12-24周。第48周未实现HBsAg清除的患者继续PegIFNα-2b治疗或转为NA单药治疗。

主要终点指标为第48周的HBsAg清除率。次要终点包括：1）48周期间的HBsAg清除率、HBsAg血清学转换率、HBsAg水平变化以及病毒学复发率（HBV DNA > 2000 IU/mL）；2）停药后24周的HBsAg清除率。同时分析安全性。

疗效评估分别在全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）中进行。通过倾向性评分加权（PSW）调整换用组和加用组的基线特征。采用逻辑回归和受试者工作特征（ROC）曲线分析HBsAg清除的预测因素。

研究结果：

共筛查慢乙肝患者23,412例，其中15,896例纳入FAS分析，12,260例纳入PPS分析。FAS人群的平均年龄为41.8岁，男性占77.5%，16.2%有HBV感染家族史；基线平均HBsAg水平为377.9 IU/mL，其中37.8%的患者基线HBsAg ≤ 100 IU/mL。FAS和PPS中，PegIFNα-2b换用组与加用组的基线特征略有差异，经PSW调整后两组的基线特征相似。

一、主要结局：P SW 后，符合方案集患者经 PegIFNα-2b治疗48周的HBsAg清除率达33.8%

PSW前 第4 8 周的 HBsAg清除率

1）FAS：

l 总体：24.3%（3,865/15,896，95%CI：23.7%-25.0%）。

l 换用组 vs. 加用组：27.7%（680/2,454，95%CI：26.0%-29.5%） vs. 23.7%（3,185/13,442，95%CI：23.0%-24.4%），组间差异显著（p < 0.001）。

2）PPS：

l 总体：31.4%（3,854/12,260，95%CI：30.6%-32.3%）。

l 换用组 vs. 加用组：35.7%（680/1,903，95%CI：33.6%-37.9%） vs. 30.7%（3,174/10,357，95%CI：29.8%-31.5%），组间差异显著（p < 0.001）。

PSW 后第4 8 周的 HBsAg清除率

1）FAS：

l  总体： 26.4% （95%CI：25.0%-27.7%），

l 换用组 vs. 联合组：27.6%（95%CI：25.1%-30.2%） vs. 25.1%（95%CI：24.2%-26.1%），两组间无显著差异（p = 0.067）。

2）PPS：

l  总体： 33.8% （95%CI：32.2%-35.4%）。

l 换用组 vs. 联合组：35.2%（95%CI：32.1%-38.2%） vs. 32.4%（95%CI：31.3%-33.5%），两组间无显著差异（p = 0.094）。

PSW前/后FAS和PPS人群在第48周的HBsAg清除率

二、次要结局

1 、 PegIFNα-2b治疗 4 8 周期间H BsAg 应答随治疗时间延长而增加

随着PegIFNα-2b治疗时间的延长，HBsAg清除率逐步提升。PPS人群经PSW调整后在第12、24、36和48周的HBsAg清除率分别为11.8%、24.6%、30.7%和 33.8%，PegIFNα-2b换用组和加用组之间差异无统计学意义。HBsAg血清学转换率同样随着治疗时间延长而增加，PPS人群到第48周达20.7%。第48周，FAS和PPS人群的中位HBsAg水平分别降至13.1和4.1 IU/mL。

 PSW后FAS人群（A）和PPS人群（B）在48周期间的HBsAg清除率；FAS人群（C）和PPS人群（D）随时间的中位HBsAg水平

2、 PegIFNα-2b停药后随访 2 4 周的H BsAg 清除率达3 5.6%

FAS和PPS中分别有56.9%和44.1%的患者在48周内停用PegIFNα-2b，分别有6,401例和5,040例患者停药超过24周， 停药后 24周时的HBsAg清除率 分别 为28.7%和35.6%。

巩固治疗显著提高了HBsAg清除的持久性：HBsAg清除后接受巩固治疗的患者有85.9%在第72周维持HBsAg清除，而未接受巩固治疗的患者HBsAg清除维持率为81%（p < 0.001）。  

三、基线 HBsAg水平和治疗 过程中 HBsAg下降等 是H B sAg清除的关键预测因素

比较HBsAg清除患者和未清除患者的基线特征发现，获得HBsAg清除的患者通常年龄更小、多为女性、无HBV感染家族史且基线HBsAg、AST和总胆红素水平更低。

为解决基线和治疗中变量之间的潜在混杂因素，构建了三个分层多变量逻辑回归模型：

模型1：仅纳入基线变量，结果显示年龄、性别、基线HBsAg水平、既往NAs治疗时长和类型是第48周HBsAg清除的显著预测因素；

模型2：仅纳入治疗中变量，结果显示第12周HBsAg下降幅度 > 63.3%、第24周HBsAg下降幅度 > 95.3%与第48周更高的HBsAg清除率相关；

模型3：纳入治疗中变量和年龄、性别，证实了年龄、性别、第12周HBsAg下降幅度 > 63.3%和第24周HBsAg下降幅度 > 95.3%是第48周HBsAg清除的预测因素。

PPS人群第48周HBsAg清除的单变量和多变量逻辑回归分析

进一步使用沙普利加性解释法（Shapley Additive Explanations, SHAP）对两个多变量逻辑模型进行变量重要性分析：

模型1：仅含基线变量，结果显示基线HBsAg水平是最具影响力的预测因素；

模型2：含基线和治疗中变量，显示基线HBsAg水平和治疗中HBsAg下降幅度是最具影响力的预测因素。

这些发现与单变量及多变量逻辑回归分析结果一致，进一步验证了基线HBsAg水平和治疗早期HBsAg下降在预测HBsAg清除中的核心作用。

在PPS人群中，基线HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者在第48周的HBsAg清除率达53.6%，PegIFNα-2b换用组和加用组分别为55.8%和53.0%；而NA治疗对照组仅3.7%。

ROC分析验证了HBsAg下降对HBsAg清除的预测价值，ROC曲线下面积在第12周（HBsAg下降 > 63.3%）为0.766，第24周（HBsAg下降 > 95.3%）为0.839，两项指标均具有较高的敏感性和特异性。当第12周HBsAg下降 > 63.3%或第24周HBsAg下降 > 95.3%时，患者在第48周的HBsAg清除率分别为54.8%和62.8%。

PPS人群HBsAg清除的预测因素分析：多变量逻辑回归模型中基线变量（A）、基线+治疗中变量（B）的重要性排序；总人群（C）、PegIFNα-2b换用组（D）和PegIFNα-2b加用组（E）按基线HBsAg水平分层的第48周HBsAg清除率；总人群按第12/24周HBsAg下降幅度分层的第48周HBsAg清除率（F）

四、安全性

治疗依从性良好，PegIFNα-2b治疗的中位持续时间为45.9周，43.1%的患者治疗超过48周。绝对中性粒细胞计数下降与ALT升高及HBsAg水平下降相关，提示可能与抗病毒免疫激活有关。按年龄分层分析显示，各年龄组PegIFNα-2b的停药时间分布相似，表明不同年龄段患者均具有良好的耐受性。

肝霖君有话说：

珠峰项目数据在高水平期刊的发表为PegIFNα-2b在NAs经治患者中的应用提供了强有力的循证医学证据。基于PegIFNα-2b治疗48周诱导了33.8%的NAs经治、HBsAg < 1500 IU/mL慢乙肝患者实现HBsAg清除，最重要的是，在停药超过24周的人群中，停药后24周时的HBsAg清除率仍然超30%。当前追求的乙肝临床治愈目标强调停药后持续的HBsAg清除且HBV DNA检测不到，PegIFNα-2b疗法在停药后24周时的应答持久性良好，并且研究提示适当的巩固治疗能进一步提高HBsAg清除持久性，这对于追求临床治愈至关重要。一项有关PegIFNα-2b的注册III期临床研究已经证实，PegIFNα-2b联合疗法可诱导31.4%的临床治愈率，是目前全球临床治愈率最高的乙肝药物，并于2025年成功获批全球首个HBsAg持续清除适应症。

本研究通过多个逻辑回归模型、变量重要性排序、ROC分析和分层分析等确证了更低的基线HBsAg水平、治疗12周HBsAg下降幅度 > 63.3%、治疗24周HBsAg下降幅度 > 95.3%能预测第48周更高的HBsAg清除率。这些预测指标简单易测，有助于临床实践中优化治疗策略、指导个体化治疗，以帮助患者尽早追求临床治愈。

作为当前能诱导持续HBsAg清除和临床治愈的关键药物，PegIFNα是未来乙肝临床治愈的基石药物，PegIFNα联合新兴疗法如ASO、CAM及治疗性疫苗等的治疗探索必将为实现更高更快的临床治愈率开辟新的路径。

参考文献：

Xie C, Lin B, Mo Z, et al. Peginterferon α-2b Enhances HBsAg Loss in NA-Suppressed Low-HBsAg Chronic Hepatitis B Patients: Everest Study in China. Clin Gastroenterol Hepatol. 2026: S1542-3565(26)00057-1.