综述：肺癌疫苗联合免疫检查点抑制剂治疗的进展与挑战

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了晚期非小细胞肺癌患者的生存结局，但原发性与获得性耐药限制了其广泛应用。免疫治疗失败涉及肿瘤抗原呈递缺陷、效应T细胞浸润不足及免疫抑制性肿瘤微环境等多重机制。近日发表于《血液学与肿瘤学杂志》的一篇系统性综述，全面评估了治疗性肺癌疫苗与ICI联合应用的现状，深入剖析了其作用原理、关键障碍与发展方向。

　　一、肺癌疫苗的作用机制与研发脉络

　　治疗性肺癌疫苗旨在通过激活针对肿瘤抗原的特异性T细胞免疫，弥补ICI治疗的不足。其核心机制依赖于靶向两类抗原：一是肿瘤相关抗原（TAAs），其在肿瘤组织过度表达；二是肿瘤特异性新抗原（TSAs），由肿瘤细胞特有突变产生，免疫原性更强。通过呈递这些抗原，疫苗可激活CD8⁺与CD4⁺T细胞并形成免疫记忆，与ICI联用有助于将免疫学上的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

　　疫苗研发历程伴随免疫治疗进展而演进。早期研究集中于多肽或树突状细胞等现成疫苗；ICI时代开启后，研发重点转向与ICI的协同策略；近期mRNA疫苗技术的成功则推动了核酸疫苗平台的快速发展。目前，个性化新抗原疫苗与基于共享抗原的广谱疫苗构成两大主要方向，前者特异性高，后者则更具生产可行性与成本优势。

　　二、靶点探索与主要技术平台

　　疫苗靶点选择涵盖传统靶点与新兴驱动基因突变。传统靶点如MUC1、CEA等已有较多研究；新兴靶点则聚焦于KRAS、EGFR、ALK等致癌驱动突变。临床研究显示，针对EGFR-TKI耐药患者，EGFR新抗原疫苗联合替雷利珠单抗及化疗的客观缓解率达45.5%，疾病控制率达100%，初步验证了其潜力。KRAS疫苗在早期试验中也成功诱导了T细胞反应。

　　在技术平台方面，核酸疫苗（尤其是mRNA）因其快速研发与强免疫原性备受关注，但稳定性与递送效率有待提升。多肽疫苗安全性高但免疫原性较弱，常需佐剂增强。树突状细胞疫苗抗原呈递能力强，但制备工艺复杂。病毒载体疫苗免疫刺激强，但易受预存抗体影响。各平台均需在免疫原性、安全性及可及性之间寻求平衡。

　　三、临床转化面临的核心挑战

　　肺癌疫苗的临床开发面临多重障碍。首先，治疗时机影响显著：在术后辅助等肿瘤负荷低的早期阶段，疫苗更易诱导有效免疫；而在晚期转移环境中，免疫抑制微环境严重削弱疫苗应答。其次，靶点选择存在内在矛盾：驱动基因阳性肺癌通常肿瘤突变负荷低，新抗原稀少，这同时限制了ICI与疫苗的疗效。第三，新抗原筛选极为复杂：仅少数突变能产生免疫原性肽段，且需满足克隆性、HLA强结合等多重要求，个体HLA多样性进一步增加了预测难度。第四，免疫反应不等于临床获益：目前缺乏统一的免疫原性生物标志物，T细胞应答未必转化为肿瘤退缩。最后，治疗方案尚未标准化：包括接种时机、剂量、频次及其与ICI的联合策略，均需通过严谨临床试验确定。

　　四、未来发展方向与优化策略

　　为突破当前瓶颈，未来研发需聚焦以下几方面：

　　深化联合治疗策略：除ICI外，可探索与免疫佐剂（如TLR激动剂）、靶向Tregs或MDSCs的药物，以及化疗/放疗的联用，以协同增强免疫并改善肿瘤微环境。

　　优化递送与接种方案：采用异源初免-加强策略（如DNA初免、病毒载体加强），并开发新型纳米递送系统，以提高疫苗靶向性、稳定性与长效性。

　　实现新抗原精准预测：利用人工智能整合多组学数据，提升新抗原筛选准确性，并建立高效的体外验证体系。

　　明确临床开发路径：通过精心设计的临床试验，确定疫苗在特定分子亚型、治疗线序及疾病分期中的最佳应用场景，建立基于生物标志物的患者选择策略。

　　五、结论

　　治疗性肺癌疫苗是增强ICI疗效、克服耐药的重要策略。目前已在靶点发现、平台创新及早期联合方案中取得实质性进展。未来的成功将依赖于抗原筛选的精准化、递送系统的智能化、联合方案的合理化以及临床开发的适应症细分化。通过跨学科协作与循证医学的积累，肺癌疫苗有望从实验性疗法转化为临床实践的重要组成部分，为更广泛的患者提供持久有效的免疫治疗选择。