IL-17A蛋白的分子特征、生物学功能与临床靶向治疗进展

IL-17A（亦称CTLA-8）是IL-17细胞因子家族的原型成员，自1993年首次被克隆以来，已从基础免疫学分子发展为自身免疫疾病领域验证最充分的药物靶点之一。该蛋白主要由CD4⁺辅助性T细胞17（Th17）及多种固有免疫细胞分泌，通过激活下游NF-κB及MAPK通路诱导趋化因子和抗菌肽表达，在黏膜抗胞外菌与抗真菌免疫中发挥不可或缺的作用。然而，IL-17A的过度产生与银屑病、强直性脊柱炎等多种慢性炎症性疾病的发生发展密切相关。本文基于结构生物学、免疫学及临床转化研究的最新证据，对IL-17A蛋白进行系统性学术梳理。

1. IL-17A的分子结构特征

1.1 蛋白结构与家族定位

人IL-17A基因定位于染色体6p12.2，全长约2.1 kb，由3个外显子组成。成熟IL-17A蛋白以同源二聚体形式分泌，单亚基分子量约15 kDa，糖基化后二聚体分子量约为30–35 kDa。晶体结构解析显示，每个亚基均含有一个半胱氨酸结结构域——由两对链内二硫键（Cys⁹⁴-Cys¹⁴⁴、Cys¹⁰⁷-Cys¹⁴⁷）与一对链间二硫键（Cys¹⁰⁶-Cys¹⁴⁶）共同构成，该结构为半胱氨酸结超家族（包括NGF、TGF-β、PDGF等）的共有特征。

IL-17家族包含IL-17A、B、C、D、E（IL-25）、F六个成员。IL-17A与IL-17F氨基酸序列同源性最高（约50%），二者均可形成同源二聚体或IL-17A/F异源二聚体。功能比较研究证实，IL-17A的特异性生物活性显著强于IL-17F：在诱导人角质形成细胞分泌IL-6的实验中，IL-17A的半数有效浓度较IL-17F低1–2个数量级。

1.2 表达调控网络

IL17A基因转录受维甲酸相关孤儿受体γt直接调控，其启动子区域含有RORγt反应元件。Th17细胞极化过程中，TGF-β与IL-6协同激活STAT3，后者与RORγt、IRF4、BATF形成转录复合体，诱导IL17A开放染色质构象。IL-23则通过STAT3依赖途径维持和扩增IL-17A⁺细胞群。表观遗传层面，IL17A-IL17F基因座存在多个保守非编码序列，其中CNS2和CNS5区域的组蛋白乙酰化水平与IL-17A表达强度呈正相关。

2. IL-17A的细胞来源谱系

传统观点将IL-17A的产生局限于CD4⁺ Th17细胞，但近十年研究证实该细胞因子的来源呈现显著的免疫细胞谱系多样性。

适应性免疫谱系：

• CD4⁺ Th17细胞：主要来源，需TCR信号及细胞因子极化

• CD8⁺ Tc17细胞：产生IL-17A的CD8⁺ T细胞亚群，功能可塑性低于Th17

• γδT细胞：胸腺发育阶段即获得IL-17A表达潜能，可在感染早期快速应答

固有免疫谱系：

• 3型固有淋巴细胞：表达RORγt，定植于肠道黏膜，构成IL-17A的“预设”来源

• 自然杀伤T细胞：部分亚群受糖脂抗原刺激后分泌IL-17A

• 黏膜相关恒定T细胞：通过MR1识别维生素B代谢产物，快速释放IL-17A

髓系谱系争议： 早期研究认为中性粒细胞本身可分泌IL-17A，但近期谱系追踪证据显示，中性粒细胞浸润区域检测到的IL-17A主要来源于毗邻的γδT细胞或Th17细胞，中性粒细胞自身IL17A转录本极低。目前主流观点已修正该结论。

3. IL-17A受体复合物与信号转导

3.1 受体表达与配体结合

IL-17A通过结合IL-17RA/IL-17RC异源二聚体受体启动信号。IL-17RA（由基因IL17RA编码）广泛表达于上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞及髓系细胞表面；IL-17RC（IL17RC）则主要表达于非造血细胞，T细胞及B细胞基本不表达IL-17RC。配体结合顺序为：IL-17A同源二聚体先与一个IL-17RA亚基结合，形成的复合物再招募IL-17RC，最终形成三元复合物。

3.2 经典信号通路：ACT1-TRAF6轴

受体活化后，其胞内段SEFIR结构域直接招募接头蛋白ACT1（由基因TRAF3IP2编码）。ACT1通过其自身的SEFIR结构与受体SEFIR结构域发生同型相互作用，随后通过其TRAF6结合基序募集TRAF6。TRAF6催化K63连接的多聚泛素链，激活TAK1激酶复合体，进而磷酸化IKK复合体，最终导致NF-κB核转位。同时，TAK1活化可激活MAPK激酶级联反应（p38、ERK、JNK），激活AP-1转录因子。

下游靶基因主要包括：

• 趋化因子：CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL8（IL-8）、CCL20

• 细胞因子：IL-6、G-CSF、GM-CSF

• 抗菌肽：β防御素2（DEFB4）、S100A7、S100A8、S100A9

• 组织重塑相关酶：MMP1、MMP3、MMP13

3.3 非经典信号通路：mRNA稳定性调控

IL-17A信号亦可独立于转录激活，通过延长靶基因mRNA半衰期增强蛋白表达。ACT1可招募TRAF2或TRAF5，后者激活RNA结合蛋白HuR或ARID5A。ARID5A结合于趋化因子CXCL1 mRNA的3‘UTR富含AU元件，抑制核酸外切酶介导的降解，使mRNA半衰期从不足1小时延长至4小时以上。这一机制解释了IL-17A在较低浓度下仍可维持持续炎症应答的分子基础。

4. 生理功能：黏膜抗感染免疫

IL-17A在宿主防御中的核心作用是动员和招募中性粒细胞。具体机制包括：

• 促进粒细胞生成：诱导骨髓基质细胞和上皮细胞分泌G-CSF，增加中性粒细胞前体扩增

• 趋化招募：上调局部组织CXCL8等趋化因子表达，建立中性粒细胞趋化梯度

• 活化功能：协同TNF-α增强中性粒细胞脱颗粒及呼吸爆发

遗传学证据： IL17RA或ACT1基因功能丧失性突变患者表现为常染色体隐性遗传性慢性皮肤黏膜念珠菌病，对白色念珠菌易感性显著升高，但对细菌、病毒及胞内病原体的防御能力相对完整。这提示IL-17A通路在抗真菌免疫中具有不可替代性，而对其他病原体存在功能冗余。

5. 病理生理学：慢性炎症中的致病作用

当IL-17A的产生失去正常负反馈调控，其强大的促炎效应即转化为组织损伤介质。

5.1 银屑病

银屑病皮损处IL-17A mRNA及蛋白水平较非皮损区及健康对照升高30–50倍。IL-17A作用于角质形成细胞后：

• 诱导增殖相关基因（KRT16）表达，导致表皮过度增生

• 刺激趋化因子CCL20分泌，形成正反馈环进一步招募Th17细胞

• 上调β防御素及S100蛋白，后者可作为自身抗原激活浆细胞样树突状细胞
  基因表达谱数据显示，IL-17A中和治疗后72小时内即可检测到疾病相关转录特征逆转。

5.2 脊柱关节炎

强直性脊柱炎患者关节滑液、骨赘及软骨下骨髓中存在大量IL-17A⁺细胞（主要为CD4⁺ Th17及γδT细胞）。IL-17A对骨代谢呈现双向调节：

• 促进RANKL表达，诱导破骨细胞分化，介导骨侵蚀

• 在某些条件下促进间充质干细胞成骨分化，参与病理性新骨形成

5.3 肿瘤免疫微环境

IL-17A在实体瘤中的作用呈现模型依赖性。多数临床前研究显示：

• IL-17A上调VEGF-A、IL-8等血管生成因子，促进肿瘤血管新生

• 招募髓源性抑制细胞和中性粒细胞，建立免疫抑制微环境

• 在结直肠癌中，IL-17A信号通过STAT3通路促进肿瘤细胞存活
  然而少数模型（如部分黑色素瘤模型）中IL-17A可增强CD8⁺ T细胞浸润，提示其效应受肿瘤类型、微环境组成及时空动态等多因素影响。