突破血脑屏障！新型纳米疗法为阿尔茨海默病治疗带来革命性突破

阿尔茨海默病（AD）作为全球高发的神经退行性疾病，其核心病理特征是 β 淀粉样蛋白（Aβ）在脑内异常沉积，而血脑屏障（BBB）功能障碍则加剧了这一病理进程。近日，《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的一项重磅研究，提出了通过调控 BBB 转运机制清除 Aβ 的创新策略，为 AD 治疗开辟了新方向。

文献标题：Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood-brain barrier transport

发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）

DOI：10.1038/s41392-025-02426-1

一、研究核心思路：靶向 BBB 受体，重塑 Aβ 清除通路

AD 患者脑内 Aβ 堆积的关键原因之一，是 BBB 上的低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）功能异常——随着疾病进展，LRP1 从血管内皮细胞转移至周细胞，导致其介导的 Aβ 清除能力显著下降。同时，高亲和力的 Aβ 聚集体会诱导 LRP1 进入溶酶体降解途径，进一步减少功能性受体数量。

研究团队创新性地提出 “亲和力优化的转运重编程” 思路：设计具有中等亲和力的 LRP1 靶向聚合物囊泡（A₄₀-POs），通过多价结合模式，引导 LRP1 进入 PACSIN2 介导的管状胞吞转运通路，避开溶酶体降解，同时上调 LRP1 表达，从而恢复 BBB 对 Aβ 的清除功能。这一思路打破了传统 “跨越 BBB” 的治疗局限，转而 “修复 BBB” 自身的转运机制，实现从根源上逆转 Aβ 沉积。

二、突破性研究成果：Aβ 快速清除 + 认知长期改善

1、Aβ 高效清除

在 APP/PS1 转基因 AD 小鼠模型中，A₄₀-POs 处理 2 小时后，脑内 Aβ 水平降低近 45%，血浆 Aβ 水平升高 8 倍，表明 Aβ 通过 BBB 高效外排。PET-CT 成像显示，12 小时后脑内 Aβ 信号显著降低，14 个脑区总 Aβ 体积减少 41%。

图：A₄₀-POs 处理后 AD 小鼠脑内 Aβ 沉积减少及分布变化

2、BBB 功能修复

治疗后 LRP1 与血管内皮细胞标志物 CD31 的共定位恢复至野生型水平，PACSIN2 表达上调、Rab5（溶酶体降解通路标志物）表达下调，BBB 转运机制回归生理状态。

图：治疗后 BBB 相关标志物表达及定位恢复情况

3、认知长期改善

Morris 水迷宫实验证实，治疗后 AD 小鼠的空间学习和记忆能力显著提升，与野生型小鼠无差异，且该效果持续 6 个月。同时，小鼠筑巢行为和蔗糖偏好性改善，生活质量显著提高。

图：AD 小鼠治疗后认知功能及生活质量改善结果

TSA 染色技术核心应用场景

• 研究团队通过 TSA 染色技术，实现了对脑切片中多个靶点的精准定位与共定位分析：标记 LRP1（血管内皮细胞转运受体）、Aβ（病理标志物）、CD31（内皮细胞标志物）、CD146（周细胞标志物）等关键分子；

• 结合共聚焦显微镜和 STED 超分辨显微镜，清晰呈现 LRP1 在 AD 进程中从内皮细胞向周细胞的定位转移；

• 验证 A₄₀-POs 治疗后，Aβ 在 BBB 血管腔的富集及脑内沉积的减少。

图：靶点定位及机制验证

三、总结与展望

该研究通过 “修复 BBB 转运机制” 的创新思路，为 AD 治疗提供了全新范式。