低病毒血症慢乙肝患者的疾病进展风险显著高于完全病毒学应答者

编者按：近年来，已有多项研究报道低病毒血症（LLV）会显著增加患者的远期不良结局风险，也有多篇文献就LLV的危险因素进行了分析，提示年龄较大、基线HBeAg阳性、HBsAg或HBV DNA高水平等因素会增加患者发生LLV的风险。

近期中国人民解放军总医院杨永平教授、香港天下仁心医疗集团主席及复旦大学附属中山医院廖家杰教授和阜阳市第二人民医院谭林教授团队对一项多中心前瞻性队列研究的二次分析结果显示，慢乙肝患者经恩替卡韦（ETV）治疗48周后的LLV发生率为23.8%，LLV患者的7年肝癌累积发生率和肝纤维化进展率均显著高于完全病毒学应答（CVR）患者，多因素分析证实LLV是肝癌的独立危险因素，并建立了一个有效的肝癌风险预测模型，为临床精准监测与管理提供了依据。

研究方法：

本研究是一项多中心前瞻性队列研究的二次分析，纳入766例基于ETV治疗的慢乙肝患者，其中LLV组182例，CVR组584例，ALT的正常值上限（ULN）为25 U/L，随访时间从治疗结束后的第48周开始计算，直至确诊肝癌或完成最后一次随访。主要研究终点是肝癌发生率；次要研究终点是肝纤维化进展，定义为经治疗后Ishak纤维化评分增加≥1分。其他重要定义包括：

LLV：ETV治疗48周时仍可检测到HBV DNA，但低于2000 IU/mL；

CVR：在ETV治疗到48周前至少3次检测中HBV DNA < 20 IU/mL。

肝硬化：LSM ≥ 17.0 kPa伴ALT升高但< 5 × ULN，或LSM ≥ 12.0 kPa伴ALT正常。

研究设计

基线特征：

纳入最终分析的766例患者中，23.8%（182例）发生LLV，76.2%（584例）获得CVR。与CVR组相比，LLV组的男性患者比例（78.0 % vs. 67.0 %, p = 0.006）及ALT水平（28.0 vs. 24.0 U/L, p = 0.004）均显著更高，而患者的年龄（41.0 vs. 44.0岁, p = 0.006）和HBeAg血清转换率（5.7% vs. 25.1%, p < 0.001）均显著更低。

基线特征

研究结果：

1、LLV慢乙肝患者的肝癌发生率显著高于CVR患者

在长达7年的随访中，肝癌发生率为8.1%（62/766），其中LLV组的肝癌发生率显著高于CVR组（18.7% vs. 4.8%, p < 0.001）；3年、5年、7年时LLV组的累积肝癌发生率也显著高于CVR组（log-rank p < 0.001）：

LLV组：6.2%（95% CI 2.6 - 9.7%）、14.0%（95% CI 8.6 - 19.0%）和19.9%（95% CI 13.7 - 25.7%）；

CVR组：1.2%（95% CI 0.3% - 2.1%）、3.3%（95% CI 1.8% - 4.7%）和5.1%（95% CI 3.3% - 7.0%）。

亚组分析显示，非肝硬化亚组中LLV组的累积肝癌发生率显著高于CVR组（log-rank p < 0.001）；而肝硬化亚组中LLV组和CVR组的累积肝癌发生率相似（log-rank p = 0.120）。经过逆概率加权（IPTW）和倾向评分匹配（PSM）后，LLV组的肝癌风险仍显著高于CVR组。

总队列（A）和非肝硬化亚组（B）中两组患者累积肝癌发生率的Kaplan-Meier分析结果

2、LLV慢乙肝患者的肝纤维化进展风险显著高于CVR患者

治疗结束72周后，两组患者的肝纤维化分期无显著差异（p = 0.390），与随访24周时相比，随访4年后两组的Ishak纤维化评分均显著下降（p < 0.001）；但LLV组的肝纤维化进展率显著高于CVR组（17.5% vs. 8.7%, p < 0.001）；同时，LLV组中发生肝纤维化逆转的患者比例显著低于CVR组（46.2% vs. 61.9%, p = 0.017）。多因素逻辑回归分析表明，LLV显著增加了肝纤维化进展风险（调整后的优势比[aOR] 5.342, 95% CI 1.630 - 17.480, p = 0.006）。

LLV加速肝纤维化进展

第72周和第5年时两组患者的Ishak评分分布（A）、Ishak评分变化情况（B）及基于逻辑回归分析的肝纤维化进展风险因素森林图（C）

3、LLV是慢乙肝患者发生肝癌的独立风险因素，新建的列线图模型可有效预测肝癌风险

多因素COX回归分析提示，LLV与肝癌的发生独立相关（aHR 3.935, 95% CI 2.218 - 6.979, p < 0.001）；此外，年龄≥ 45岁（aHR 2.100, 95 % CI 1.148 - 3.842, p = 0.016）、血小板（PLT） < 100 × 109/L（aHR 2.901, 95 % CI 1.563 - 5.384, p = 0.001）和肝硬化（aHR 2.605, 95 % CI 1.402 - 4.843, p = 0.002）也与肝癌高风险显著相关。

基于Cox回归分析的肝癌风险因素森林图

整合上述风险因素开发了一个用于预测3年、5年或7年肝癌发生率的列线图模型，该模型具有较好的预测能力，C指数为0.778（95% CI 0.711 - 0.840）。当Cut-off值为118分时可将患者分为肝癌低风险和高风险组，Kaplan-Meier分析证实低风险组和高风险组的累积肝癌发生率存在显著差异（log-rank p < 0.001）。在预测3年、5年或7年的肝癌风险时该模型的曲线下面积分别为0.796、0.771和0.790；校准结果也显示预测的肝癌发生率与实际发生率高度一致，提示该模型具有较好的预测能力。

预测肝癌风险的列线图模型建立及验证

（A）预测肝癌风险的列线图模型；（B）基于列线图风险评分，根据肝癌风险高低进行分层；（C）预测肝癌预后的时间依赖性ROC曲线图

肝霖君有话说：

前期国内一项单中心研究显示ETV单药治疗后有32.43%的慢乙肝患者发生LLV，本多中心研究中慢乙肝患者接受ETV治疗48周后LLV发生率有所降低，为23.8%；本研究还发现LLV患者的肝癌和肝纤维化进展风险均显著高于CVR患者，并构建了一个有效的风险预测模型，为LLV的临床精准监测与管理提供了依据。

我国2022版《慢性乙型肝炎防治指南》建议LLV患者可联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗，目前已有多个研究团队的研究结果证实了联合PEG IFNα治疗不仅有利于提高LLV患者的CVR率，还可有效降低HBsAg水平，甚至可获得HBsAg清除，提示联合PEG IFNα治疗或是LLV患者的更优选择。

参考文献：

Ji D, He MW, Wang WC, et al. Low-level viremia increases the risk of adverse long-term outcomes in entecavir-treated patients with chronic hepatitis B[J]. Antiviral Res. 2025, 246: 106334.