白血病抑制因子LIF

白血病抑制因子（LIF），又称为分化刺激因子，黑色素瘤来源的LPL抑制剂（MLPLI），LIF是一种具有多效性的蛋白质，属于白细胞介素-6家族的细胞因子，对于维持胚胎干细胞和诱导多能干细胞的多能性状态是必要的。LIF具有诱导白血病细胞终末分化的能力。其活性包括诱导正常和髓系白血病细胞的造血分化、诱导神经元细胞分化和刺激肝细胞的急性期蛋白质合成。LIF支持癌症干细胞的自我更新，从而在多种癌症的发展和进展中发挥作用。

LIF的表达分布

LIF在健康组织中普遍表达，主要表达在分泌细胞，管腔细胞，腺细胞，基底细胞，肥大细胞，成纤维细胞中。

（数据来源 uniprot）

LIF的结构

LIF是一种分泌蛋白，LIF属于IL-6家族细胞因子，具有该家族典型的四α-螺旋束结构。由202个氨基酸组成，切除N端22个氨基酸信号肽后形成成熟蛋白。LIF通过三个结构位点与受体相互作用，形成1:1:1三聚体信号复合物。它由LIF与一分子gp130结合以及另一条被称为LIFR（LIF受体-我们将在后续称为LIFRβ）的第二条受体链组成。

（数据来源 Nicola NA, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2015）

LIF的信号转导

LIF结合LIFRβ/gp130受体复合体激活酪氨酸激酶通路，如JAK-STAT3、PI3K/AKT和MAPK，这些通路的激活通常促进细胞分化、存活和自我更新。STAT3被认为是LIF/LIFR最重要的下游信号传导剂，因为它被认为介导了LIF大部分细胞效应。STAT3的一个重要靶点是SOCS3，它提供负反馈以抑制JAK/STAT和MAPK信号通路。SOCS1还能通过抑制JAK/STAT通路来抑制LIF的信号转导。

（数据来源 Jorgensen MM, et al. Biomolecules. 2022）

LIF在免疫调节中的作用

LIF通过诱导免疫耐受的Tregs分化并抑制Th17细胞、DCs和巨噬细胞的分化和促炎反应来发挥免疫抑制作用。

（数据来源 Wang J, et al. Mol Ther. 2023）

LIF在癌症中的作用

LIF/LIFR信号通过调控多种信号方面，包括激活STAT3信号、mTOR、AKT、MAPK等，促进肿瘤进展。LIF/LIFR轴线促进细胞存活，增强干性并抑制细胞凋亡。LIF/LIFR轴调控肿瘤微环境的多个方面，包括巨噬细胞信号传导。LIF/LIFR信号的自分泌或旁分泌环也推动癌症进展。LIF 增强了癌症干性、免疫抑制、代谢重编程等许多实体肿瘤的肿瘤特征，以促进肿瘤发生。

 （数据来源 Viswanadhapalli S, et al. Genes Dis. 2021）

LIF的靶向治疗

由于LIF在实体肿瘤中的促瘤作用，LIF可以成为癌症治疗的靶点。已经开发出两种方法来阻断LIF信号传导以用于癌症治疗：使用LIF中和抗体中和LIF，以及使用小分子抑制剂阻断LIF与LIFR的结合。

 （数据来源 Wang J, et al. Mol Ther. 2023）

JAB-BX300是一种靶向LIF（白血病抑制因子）的单抗，用于治疗晚期实体瘤，目前处于临床1/2期研究。LIF是胰腺癌的重要生物标志物，相关研究表明，LIF在KRAS驱动的癌症模型中发挥关键作用，能通过抗体来阻断LIF并改善治疗效果。LIF是治疗KRAS驱动肿瘤（如胰腺癌、结直肠癌）的具有吸引力的靶点，有望与KRAS抑制剂或SHP2抑制剂联合使用。

小分子抑制剂阻断LIF-LIFR相互作用已被开发用于阻断LIF信号传导。EC330和EC359是两种第一类LIFR抑制剂，通过占据LIFR复合物中的LIF结合位点，竞争性地抑制LIF-LIFR相互作用。

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