sPD-1可预测干扰素α治疗慢乙肝儿童的表面抗原清除及持久性

编者按：

慢乙肝儿童接受聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗可获得较高的临床治愈率。目前针对这类人群的治疗策略优化、疗效预测等研究正在不断探索。程序性死亡受体-1（PD-1）是一种抑制性受体，其与配体PD-L1的相互作用在介导T细胞活化的抑制起着关键作用。可溶性程序性死亡受体-1（sPD-1）源于完整PD-1序列外显子3的剪接，通过抑制PD-1与PD-L1结合，从而增强特异性T细胞应答的能力。已有研究表明基线sPD-1 < 100 pg/mL是慢乙肝成人患者HBsAg清除的独立预测因素。

近期，南方医科大学南方医院王战会研究员在ImmunoTargets and Therapy发表成果，研究显示：HBeAg阳性慢乙肝儿童接受PegIFNα治疗48周，近50%实现HBsAg清除。平均随访超3.5年，84.4%在随访结束时维持HBsAg清除。治疗期间sPD-1水平逐渐升高，在基线、治疗第12和24周与HBsAg和HBV DNA水平呈显著负相关。sPD-1水平是慢乙肝儿童HBsAg清除的有力预测因素。

研究方法：

这项回顾性研究纳入2014年1月至2021年8月在南方医科大学南方医院就诊的1 - 13岁慢乙肝儿童。所有患儿的HBsAg和HBeAg均为阳性（至少6个月），ALT为2 - 10 ULN，且在入组前未接受任何抗病毒治疗。所有患儿接受PegIFNα治疗48周，连续检测病毒学标志物和sPD-1。

在PegIFNα治疗12周或24周时，符合以下两项的患儿定义为无应答者：（1）HBsAg下降< 0.5 lg IU/mL，（2）HBeAg下降< 0.5 lg COI，（3）HBV DNA下降< 1 lg IU/mL。将这类患儿从PegIFNα治疗转为ETV治疗，并归入HBsAg未清除组进行分析。HBsAg清除定义为治疗结束时（EOT）HBsAg为阴性。HBsAg持续清除定义为随访结束时（EOF）HBsAg持续阴性。HBsAg逆转定义为HBsAg清除后在EOF时HBsAg转为阳性。

患者特征：

共纳入92例患儿，其中48.9%（45例）患儿在治疗结束时实现HBsAg清除，在47例HBsAg未清除的患儿中，26例为无应答者。相比HBsAg未清除组，HBsAg清除组的年龄显著更小（44.8 vs. 61.2个月, P = 0.008），HBeAg水平显著更高（3.01 vs. 2.55 lg COI, P = 0.018），HBV DNA水平显著更低（7.30 vs. 7.66 lg IU/mL, P = 0.026）。两组在性别、HBV基因型、基线ALT、AST、HBsAg和sPD-1水平方面均无显著差异。

表1：HBsAg清除组与HBsAg未清除组的基线特征对比

研究结果：

1. sPD-1水平在PegIFNα治疗期间逐渐升高，且与HBsAg和HBV DNA水平呈显著负相关

基线sPD-1水平在不同基因型和性别之间没有差异，与基线年龄、ALT、AST和HBeAg水平也无显著相关，与HBsAg和HBV DNA水平呈显著负相关（r = -0.570, r = -0.522; P均 < 0.001）。

在PegIFNα治疗期间，HBsAg清除组的平均sPD-1水平逐渐升高，在基线、治疗第12、24周和治疗结束时分别为0.46、3.52、8.12、15.02 ng/ mL（P < 0.001）。HBsAg未清除组也观察到类似趋势，但升高幅度较为缓和。

图1：两组患儿在基线、治疗第12周、第24周及治疗结束时sPD-1水平的变化

HBsAg清除组与HBsAg未清除组的基线sPD-1水平相当（P = 0.152），但在治疗第12周、24周和治疗结束时，HBsAg清除组的sPD-1水平显著高于HBsAg未清除组（P均 < 0.001）。相关性分析显示，第12周和24周时，sPD-1水平与HBsAg（r = -0.871, r = -0.810; P均 < 0.001）和HBV DNA水平（r=-0.788, r =-0.726; P均 < 0.001）均呈显著负相关。

图2：治疗第12周和24周，sPD-1与（A-B）HBsAg、（C-D）HBV DNA之间的相关性

2. 血清sPD-1水平是PegIFNα治疗期间HBsAg清除的有力预测因素

治疗第12周时，sPD-1、HBsAg和HBV DNA均表现出较好的预测性能，其受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为0.845、0.881和0.782。其中sPD-1的灵敏度为76.7%，特异性为88.6%，阳性预测值（PPV）为85.2%，阴性预测值（NPV）为81.6%。

在第24周，sPD-1与HBsAg仍保持较好的预测性能，AUROC分别为0.863和0.881，两者的灵敏度（76.5%）、特异性（85.7%）、PPV（76.5%）和NPV（85.7%）完全一致。HBeAg水平在所有时间点均表现出较差的预测性能，AUROC均≤ 0.65，且无显著预测价值。

表2：不同时间点，各标志物对HBsAg清除的预测价值

3. 随访期间的sPD-1水平可预测PegIFNα停药后的HBsAg持续清除

85例患儿（45例HBsAg清除和40例HBsAg未清除）完成随访，平均随访时间为45个月。在45例HBsAg清除的患儿中，84.4%的患儿在随访结束时维持HBsAg清除，15.6%出现HBsAg逆转。

HBsAg持续清除的患儿sPD-1水平最高，其次为HBsAg逆转的患儿，HBsAg未清除的患儿sPD-1水平最低。此外，在HBsAg持续清除的患儿中，随访结束时的sPD-1水平显著高于治疗结束时（P < 0.001）。ROC曲线分析显示，随访期间的sPD-1水平是随访结束时HBsAg持续清除的预测因素，AUROC为0.804，灵敏度为90.3%，特异性为66.7%。

肝霖君有话说：

HBeAg阳性慢乙肝儿童接受PegIFNα治疗48周的HBsAg清除率接近50%。平均随访时间超3.5年，约84%的患儿在随访结束时仍维持HBsAg清除。该结果进一步丰富了儿童慢乙肝临床治愈的循证证据。近期，全球首个针对HBsAg持续清除的适应症已获批，将推动更多患者实现持久的临床治愈（相关链接1：以循证医学证据助力没有乙肝的未来——全球首个HBsAg持续清除适应症获批；2：乙肝临床治愈率达31.4%，建立行业新标准——全球首个HBsAg持续清除新适应症获批）。

本研究还发现，在PegIFNα治疗期间，sPD-1水平逐渐升高，且HBsAg清除患儿的sPD-1水平显著高于HBsAg未清除患儿。此外，sPD-1水平与HBsAg和HBV DNA水平呈显著负相关。sPD-1可用于预测慢乙肝儿童PegIFNα治疗期间及停药后的HBsAg清除。先前的一项研究也表明了基线sPD-1水平与HBsAg、HBV DNA水平呈负相关，且抗病毒治疗后sPD-1高水平与慢乙肝患者的高病毒学应答率有关。而另一项在HBeAg阴性慢乙肝成人患者中的研究表明，sPD-1与HBsAg水平呈显著正相关。这种差异可能是由于儿童与成人免疫特征的差异，以及受年龄、HBeAg状态以及不同治疗药物等因素的影响。未来可在多中心、前瞻性队列研究中验证sPD-1的预测性能，同时结合免疫机制探索，以进一步阐明sPD-1对病毒抑制的相关机制，为慢乙肝儿童的精准治疗提供依据。

参考文献：

Yang GF, Gan YF, Xia MY, et al. Soluble Programmed Cell Death-1: A Potential Predictor of HBsAg Loss in Pediatric Patients with Chronic Hepatitis B Undergoing Peginterferon Therapy[J]. Immunotargets Ther, 2025, 14: 1223 - 1231.