2026年IgA肾病药物研发格局解析

上篇文章已系统阐述了IgA肾病的病理特征、流行病学及诊疗现状，本文将聚焦药物研发的前沿动态，从研发阶段分布、靶点机制突破到管线布局特点，全方位铺展IgA肾病药物研发的全景图谱，为制药企业研发决策、投资机构赛道布局及临床工作者治疗选择提供了关键决策参考。

一、IgA肾病药物研发全景分析

（一）研发情况概览

全球研发活动集中于临床中后期，跨国药企重视中国市场布局。

数据显示，截至2025年12月，全球研发活动集中于临床中后期，II期临床产品数量达到19个，III期临床的管线达10个。预计近年该适应症领域将有大量产品上市，且已上市药物也是在近期上市，市场预计将快速从“无药可用”成长至激烈竞争。（注：研究范围为全球适应症含“IgA肾病”的临床阶段药品，数据统计截至2025-12-22）

中国研发管线与全球趋势基本同步，同时也能发现海外药企对中国市场的重视。如内皮素受体拮抗剂、补体C3/C5抑制剂在全球首次上市后，都在1年内完成中国上市。此外，处于申请上市阶段的APRIL抑制剂，已提前启动上市前医学推广布局。

（二）靶点概览

IgA 肾病的发病机制以“四步打击学说”为核心，药物研发靶点的布局也围绕这一核心机制展开。目前，已有多个靶点形成具备一定成熟度的研发管线，核心研发方向集中于阻断 “第一次打击”（异常糖基化 IgA1 生成）与抑制 “第四次打击”（免疫复合物沉积引发的肾脏损伤）两大关键环节，通过精准干预疾病进展的核心通路，实现对肾功能的保护与疾病进展的延缓。

•第1次打击：抑制异常糖基化 IgA1（Gd-IgA1）的产生

关键靶点：黏膜相关淋巴组织（MALT）功能失调、APRIL、TACI/BCMA、糖皮质激素受体（GCCR）等。

代表药物类型：

GCCR靶向制剂（肠溶递送技术）：阻断异常 Gd-IgA1 产生。

APRIL 抑制剂：阻断 B 细胞活化。

TACI/BCMA 靶向药物：调节 B 细胞分化

•第4次打击：抑制免疫复合物沉积与肾脏损伤

关键靶点：补体系统（C3/C5/CFB/MASP-2）、内皮素受体（ET-A）、血管紧张素受体（AT1R）。

代表药物类型：

补体抑制剂（C3/C5靶点）：已上市，抑制 C3/C5 介导的炎症。

双重内皮素/血管紧张素受体拮抗剂：改善蛋白尿。

ENT 抑制剂：延缓肾功能进展。

（三）已上市药物靶点解读

1. GCCR靶向制剂（肠溶递送技术）：阻断异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）产生

黏膜相关淋巴组织（尤其是肠道相关淋巴组织GALT）是人体IgA合成的主要场所，其中回肠末端的派尔集合淋巴结（Peyer’spatches）作为抗原采样和免疫诱导的关键部位，更是黏膜型IgA1生成的核心来源。

在IgA肾病病理状态下，GALT功能失调导致血清中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平异常升高，这类致病性IgA1会形成免疫复合物并沉积于肾小球系膜区，最终引发肾脏损伤；此外，肠道菌群失衡、遗传因素（如C1GALT1基因多态性）等也会通过调控黏膜IgA合成与糖基化过程，参与疾病的发生与进展。

GCCR靶向制剂（肠溶递送技术）是全球首个IgA肾病对因治疗药物，采用独特的肠溶胶囊技术，将活性成分靶向递送至回肠末端的派尔集合淋巴结，抑制异常IgA1的产生，从源头阻断“第一次打击”的发生。

2. APRIL抑制剂：阻断异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）产生

细胞因子APRIL是肿瘤坏死因子α超家族成员，通过其在4-hit过程中的作用，是IgA肾病发病机制的重要起始和维持因子。通过结合跨膜激活剂和调节钙化的环红蛋白配体互助体，APRIL促进活化B细胞向产生Gd-IgA1的质细胞的类别转换。

目前，APRIL抑制剂已成为IgA肾病研发管线中最成熟的靶点之一，全球已有多个药物进入临床后期或获批上市。其中APRIL抑制剂（代号：D1）作为该类别的代表药物已在多个国家和地区获批上市，其临床数据显示可显著降低患者血清Gd-IgA1水平和尿蛋白排泄量。此外，处于III期临床阶段的APRIL抑制剂（代号：D2）和TACI/BCMA靶向药物（代号：D3）也展现出良好的疗效前景，有望进一步丰富APRIL靶向治疗的选择。

3. 补体抑制剂/MASP-2抑制剂：抑制肾脏沉积与损伤

补体系统作为先天免疫系统的重要组成部分，在IgA肾病的"第3次打击"和"第4次打击"中扮演关键角色。该系统由50多种血浆蛋白和细胞表面受体组成，可通过经典通路（CP）、凝集素通路（LP）和旁路通路（AP）三条相互关联的途径激活，最终均交汇于核心蛋白C3的裂解，产生具有调理作用的C3b和促炎作用的C3a。后续进一步形成C5转化酶并组装膜攻击复合物（MAC），实现对病原体的直接裂解、促进免疫细胞吞噬及放大炎症反应的功能，同时机体存在精密的调控机制避免补体过度活化损伤自身组织。

在IgA肾病患者中，沉积于肾小球系膜区的Gd-IgA1免疫复合物可通过凝集素通路（主要依赖MASP-2）和旁路通路激活补体系统，引发局部炎症反应和肾小球损伤。补体抑制剂通过选择性阻断特定补体成分，可有效抑制补体过度活化导致的肾脏损伤，同时保留补体系统的抗感染功能。

补体C3/C5抑制剂是首个获批的补体通路抑制剂。此外，该靶点领域还有多个在研药物处于临床后期阶段，包括补体抑制剂（代号：HRS-5965，Ⅲ期临床）、补体抑制剂（代号：S1，Ⅲ期临床）、补体抑制剂（代号：R1，Ⅲ期临床）、补体抑制剂（代号：L1，II期临床）、补体抑制剂（代号：V1，II期临床）等。（该靶点药物较多，详情请参考本章节附录部分）

4.内皮素受体拮抗剂：抑制肾脏沉积与损伤

内皮素（ET）系统在肾脏生理功能调节和病理损伤过程中发挥核心作用，成为IgA肾病"第4次打击"环节的重要干预靶点。内皮素是一类含21个氨基酸的多肽类血管收缩物质，家族包括ET-1、ET-2、ET-3三种异构体，其中ET-1是肾脏中唯一表达的血管收缩型异构体，通过与ETA和ETB两种受体结合发挥生物学效应。

ETA和ETB受体广泛分布于肾小球足细胞、系膜细胞及肾入球/出球小动脉血管壁。在生理状态下，内皮素系统参与调节肾小球血流动力学和水钠平衡；而在病理状态下，ET-1优先结合ETA受体，既加剧肾小动脉收缩、升高肾小球内压，又损伤足细胞、诱导系膜细胞增殖，还会促进TGF-β等促纤维化因子释放。

该靶点IgAN药物：内皮素受体拮抗剂（已上市）、双重内皮素/血管紧张素受体拮抗剂（已上市）、内皮素受体拮抗剂（代号：D4，Ⅲ期临床）、双重靶点拮抗剂（代号：HS-10390，II期临床）、内皮素受体拮抗剂（代号：SAL-0120，I期临床）

5. 双重内皮素/血管紧张素受体拮抗剂：抑制肾脏沉积与损伤

内皮素A（ETA）受体是内皮素受体家族的亚型之一，属于G蛋白偶联受体。它的配体是内皮素-1（ET-1），二者结合后会触发血管收缩、细胞增殖与纤维化等生理病理效应。

血管紧张素II亚型1（AT1）受体是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的关键效应受体，广泛表达于肾脏的肾小球、肾小管、血管内皮等部位。其配体为血管紧张素II（AngII），结合后会引发肾小球出球小动脉收缩、醛固酮分泌增加等反应。

在IgA肾病中，肾脏局部AngⅡ水平升高，激活AT1受体后会导致入球小动脉收缩，升高肾小球内灌注压，破坏肾小球滤过屏障，促使蛋白尿增加；同时还会诱导促纤维化因子表达。并且肾脏内也会过度分泌ET-1。

该靶点IgAN药物：双重内皮素/血管紧张素受体拮抗剂（已上市）、双重靶点拮抗剂（代号：HS-10390，II期临床）

6. ENT抑制剂：延缓肾功能进展

hENT1（编码基因SLC29A1）是人类平衡型核苷转运体（hENTs）家族的核心成员，属于SLC29基因家族编码的整合膜蛋白，是广泛分布于人体组织（包括肾脏、心脏、脑等）的双向易化扩散转运体。可介导细胞外腺苷快速进入细胞内，或促进细胞内腺苷向外释放，通过双向转运精准调节胞外腺苷浓度。

胞外腺苷是嘌呤能信号通路的关键信号分子，其水平变化会直接影响炎症反应、细胞增殖、血管张力等多种生理过程。IgA肾病患者的血液常处于高凝状态，血小板易被免疫复合物等激活，参与肾小球内的微血栓形成和炎症反应。

该靶点IgAN药物：ENT抑制剂（已上市）