聚焦慢乙肝特殊人群：聚乙二醇干扰素α是临床治愈的核心策略

编者按：

目前，临床治愈是慢乙肝治疗最理想的治疗终点，并且大量研究显示以聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）为基础的抗病毒治疗策略是实现临床治愈的最佳选择。随着研究的不断深入，对于低病毒血症（LLV）患者、慢乙肝儿童、HBV相关肝硬化/肝癌患者及HBV-HIV合并感染者等特殊人群的治疗探索和研究也逐渐丰富。

近期，空军军医大学唐都医院康文教授和连建奇教授团队在Drug Design, Development and Therapy上发表的一篇最新综述详细总结了慢乙肝特殊人群经PEG IFNα治疗实现临床治愈的现状、趋势和挑战，肝霖君与您分享部分重要内容。

PEG IFNα是慢乙肝特殊人群临床治愈的核心策略

一. 部分病毒学应答或低病毒血症患者

1. 流行病学

即使使用一线NAs治疗，仍有约20 - 40%的慢乙肝患者出现LLV。

2. 临床危害

LLV患者肝脏炎症和肝纤维化发生率较高：76.2%的患者肝脏炎症处于G2 - G4，61.1%的患者肝纤维化处于F2 - F4。

LLV是终末期肝病进展的独立危险因素。持续的LLV会促进治疗期间肝纤维化的进展，并与HBV相关肝癌患者的总生存期（OS）较差及肿瘤复发相关。LLV还会损害HBV相关不可切除肝癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效。

3. 治疗进展

长期抗病毒治疗对于伴有LLV的代偿期乙肝肝硬化患者仍然有益，可显著降低肝癌年发生率。此外，有效的抗病毒治疗也可降低伴有LLV的HBV相关肝癌患者的死亡率。因此，必须考虑调整LLV患者的治疗方案以实现完全病毒学应答（CVR）。

肝内HBV储存库和HBV DNA整合是慢乙肝患者出现LLV的主要原因。在获得HBsAg清除、肝内HBsAg转阴的患者中，PEG IFNα可强效抑制整合 HBV DNA和cccDNA的转录活性。因此，《中国慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》也推荐LLV或应答不佳的患者可联合PEG IFNα治疗。

Ÿ 一项研究纳入81例经NAs治疗产生部分病毒学应答的HBeAg阳性慢乙肝患者，换用PEG IFNα治疗19.6个月后，38.3%的患者获得HBeAg血清学转换，8.6%获得HBsAg清除或血清学转换。

Ÿ 一项回顾性研究纳入97例LLV患者，分为NAs单药治疗组、NAs联合治疗组和NAs + PEG IFNα联合治疗组。治疗96周后，NAs联合治疗组和NAs + PEG IFNα联合治疗组的CVR率分别为89.4%和87.5%，均高于NAs单药治疗组（55.9%）。

Ÿ 一项前瞻性研究纳入240例经NAs治疗出现LLV的HBeAg阴性慢乙肝患者，分为PEG IFNα加用组和NAs加用组。治疗48周，PEG IFNα加用组的CVR率和HBsAg清除/血清学转换率均高于NAs加用组（97.5% vs. 85.9%；30.9% vs. 5.1%）。

Ÿ 中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目的亚组分析纳入1640例LLV患者。结果显示，与继续使用原NAs或换用其他NAs相比，换用或加用PEG IFNα治疗48周的HBsAg血清学转换率显著更高（15.8% vs. 3.4%）。

综上，基于PEG IFNα的治疗方案对于部分病毒学应答或LLV患者在实现CVR和临床治愈方面具有显著优势。

二. 肝纤维化或代偿期肝硬化患者

失代偿期肝硬化是PEG IFNα的绝对禁忌症，而乙肝肝纤维化及代偿期肝硬化患者可使用PEG IFNα治疗。

Ÿ PEG IFNα-2b治疗可改善HBeAg阳性慢乙肝患者的肝组织学，肝脏坏死炎症评分和纤维化评分均显著降低。

Ÿ 在接受PEG IFNα-2b治疗的 HBeAg 阳性慢乙肝患者中，相比于无进展期肝纤维化的患者，进展期肝纤维化患者的病毒学应答率（HBeAg血清学转换且HBV DNA < 10,000 copies/mL；25% vs. 12%）及纤维化逆转率（66% vs. 26%）均更高。

Ÿ 一项研究将218名Ishak纤维化评分为2 - 4分的初治慢乙肝患者随机分配至ETV单药治疗组或ETV + PEG IFNα联合治疗组。两组在治疗78周后的纤维化逆转率相似（68% vs. 56%），但联合治疗组的HBeAg和HBsAg清除/血清学转换率更高。

Ÿ 一项观察性研究纳入54名代偿期乙肝肝硬化患者，接受48周PEG IFNα-2b治疗后HBsAg水平显著降低，其中3例患者获得HBsAg清除，2例获得HBsAg血清学转换。此外，观察期内无患者发生急性肝功能失代偿或进展为终末期肝病。

由于PEG IFNα治疗可带来较高的停药后持续应答率，因此，对于乙肝肝纤维化或代偿期肝硬化患者，应考虑采用PEG IFNα治疗，以期实现肝纤维化逆转及HBsAg清除。

三. HBV相关肝癌防治

1. HBV相关肝癌的流行病学

慢性HBV感染者发生肝癌的相对风险较非感染者高14 - 223倍，HBV相关肝硬化患者的肝癌发生风险显著升高。

中国HBV相关肝癌发病数占全球总数的69%，约25万例。基于马尔可夫模型的预测显示，2006 - 2030年中国HBV感染者的肝癌年发病数呈上升趋势。

2. 不同抗病毒治疗下的肝癌发生风险

抗病毒治疗对于降低HBV相关肝癌的发生和复发风险至关重要。

接受NAs治疗的慢乙肝患者仍面临较高的肝癌发生风险：获得病毒学应答的患者5年肝癌累积发生率为11.4%，而未获得病毒学应答的患者高达18.8%；ETV与TDF预防效果相当，但5年肝癌累积发生率仍达7%左右。这其中的部分原因是，即使经过10年的治疗，NAs也仅能小幅下调 HBV 整合频率和肝细胞克隆大小。

PEG IFNα不仅可通过激活自然杀伤细胞功能，恢复病毒特异性CD8+ T细胞应答以清除受感染的肝细胞，还能强效抑制整合HBV DNA与cccDNA的转录活性，因而较NAs可更有效降低肝癌发生率。

Ÿ PARADISE研究的中期分析显示，对于具有肝癌中高风险的慢乙肝患者，NAs + PEG IFNα-2b治疗组的2年肝癌累积发生率为0%。

Ÿ 与ETV治疗相比，无论PSM前后，接受PEG IFNα治疗的慢乙肝患者5年肝癌累积发生率均为0%。

Ÿ (PEG) IFNα治疗组10年肝癌累积发生率显著低于NAs组（2.7% vs. 8.0%）。

Ÿ (PEG) IFNα治疗组10年不良结局（失代偿期肝硬化、肝衰竭、肝癌、肝移植和死亡）累积发生率显著低于NAs组（1.1% vs. 11.9%）。

Ÿ 一项荟萃分析指出，HBsAg清除后的合并肝癌发生率为1.88%，而在无肝硬化的患者中，肝癌发生率降至0.76%。

3. HBV相关肝癌患者的术后辅助治疗策略

(PEG) IFNα可作为HBV相关肝癌患者在无禁忌症情况下的一种治疗选择。

(PEG) IFNα治疗在HBV相关肝癌患者中耐受性良好。基于 (PEG) IFNα 的辅助治疗可有效降低患者肝癌术后（切除、消融或TACE）的复发率，提高无病生存期（DFS）、无复发生存期（RFS）和OS。

四. HBV/HIV-1合并感染者

1. 流行病学

HBV和人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）都是血源性病毒，具有相似的传播途径。在全球HIV感染者中，HBV感染率为8.4 - 11.1%，其中26.8%为HBeAg阳性。一项基于2010 - 2011年中国国家免费抗病毒治疗计划数据的全国回顾性队列研究显示，8.7%的参与者为HBV/HIV-1合并感染。

2. HBV与HIV-1的相互作用及临床危害

HBV和HIV-1之间存在复杂的相互作用，影响着合并感染者的临床结局。

慢性HBV感染与HIV-1感染者进展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）或死亡的风险增加相关。HIV-1 RNA和HIV-1 p24抗原可在肝实质细胞和非实质细胞中检测到，且HIV-1 DNA在接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的HBV/HIV-1合并感染者的肝细胞中持续存在。

在HBV/HIV-1合并感染的情况下，HIV-1不仅通过微生物易位（脂多糖和可溶性 CD14 水平升高）和趋化因子诱导的活化T细胞向肝脏募集来促进肝脏炎症，还通过肝星状细胞中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和转化生长因子-β1（TGF-β1）之间的正反馈加剧HBV诱导的肝纤维化。与单纯慢性HBV感染相比，HBV/HIV-1合并感染者进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌的风险更高。

3. 治疗进展

HBV/HIV-1合并感染者应同时治疗2种病毒，包括2种抗HBV活性的药物，以避免产生NAs耐药。

目前，PEG IFNα也已用于HBV/HIV-1合并感染的治疗：

Ÿ 一例HBV/HCV/HDV/HIV-1合并感染患者接受24周的PEG IFNα +利巴韦林治疗，实现HBsAg血清学转换、HBV DNA和HDV RNA转阴。

Ÿ 在一项I期临床试验中，10例HBV/HIV-1合并感染者接受基于PEG IFNα的治疗，大多数患者在治疗后HBV DNA下降，肝脏坏死炎症和纤维化评分改善。

Ÿ 正在接受HAART治疗的HBV/HIV-1合并感染者加用48周PEG IFNα，可使20%的患者获得HBeAg清除，但未显著提高HBeAg血清学转换率或HBsAg清除率。

对于正在进行HAART治疗、获得病毒学应答（HIV-1 RNA和HBV DNA阴性）、CD4+ T细胞计数高水平（> 350 cells/mm3）且HBsAg低水平（< 1500 IU/mL）的HBV/HIV-1合并感染者，采用个体化的PEG IFNα治疗可能更合适，且更有可能实现乙肝临床治愈。

五. 慢乙肝儿童

1. 流行病学

全球有超630万5岁以下儿童携带HBV，5岁以下儿童的HBsAg流行率为0.9%。从1990年到2021年，全球儿童和青少年的HBV年龄标准化发病率有所下降。中国1 - 4岁儿童的HBsAg流行率已从1992年的9.67%显著下降至2020年的0.30%。

2. 治疗策略

慢性HBV感染儿童的治疗策略应基于HBV DNA、ALT、HBsAg和HBeAg水平、影像学检查或肝活检显示的肝脏炎症/纤维化情况进行综合评估。对于慢乙肝或有进展期肝病的儿童，无论HBeAg状态如何，都应立即启动抗病毒治疗。

开始抗病毒治疗的年龄是慢乙肝儿童实现临床治愈最关键的因素之一。1 - 3岁患儿的HBsAg清除率超60%，3 - 7岁患儿为40%。因此，应尽早对慢乙肝儿童实施干预，以期实现临床治愈。

目前，IFNα已被推荐用于≥ 1岁的儿童，而PEG IFNα被推荐用于≥ 3岁的儿童。

Ÿ 平均21周的IFNα治疗可使22.2%的慢乙肝患儿实现HBsAg清除和血清学转换。

Ÿ 2 - 16岁的慢乙肝儿童接受52周的PEG IFNα单药治疗，HBsAg清除率可达48.1%，HBsAg血清学转换率达47.1%，且超90%获得HBsAg清除的儿童在104周的随访期内持续应答。

Ÿ 一项荟萃分析表明，相比于IFNα单药治疗，IFNα联合NAs治疗在病毒学抑制和血清学应答方面更有效。

处于免疫耐受期或不确定期的慢乙肝儿童接受 (PEG) IFNα治疗也能获得较高的HBsAg清除率：

Ÿ 高病毒载量且ALT正常或轻度升高的慢乙肝儿童接受以IFNα为基础的治疗，36个月的累积HBsAg清除率可达56.3%。

Ÿ “萌芽”项目的中期数据显示，在HBeAg阳性、ALT正常的儿童和青少年中，接受24个月的PEG IFNα治疗后，总体HBsAg清除率达48.2%。

综上，对于HBV DNA阳性的慢乙肝儿童，应尽早启动抗病毒治疗（年龄≥ 1岁可使用IFNα，年龄≥ 3岁可使用PEG IFNα），以尽可能实现临床治愈。

六. PEG IFNα治疗的挑战及待解决的问题

基于PEG IFNα的治疗可助力慢乙肝患者实现临床治愈，但其应用受到副作用和患者依从性的限制。通常情况下，常见副作用通过密切监测和积极管理可得以控制，严重不良事件较为罕见。而依从性障碍则可通过加强患者教育、提供支持性护理及优化医疗系统得以改善。在临床实践中，采取兼顾疗效、安全性与依从性的综合策略，对于优化PEG IFNα的治疗至关重要。

目前PEG IFNα发挥疗效的深层机制尚未完全阐明，主要由于现有临床数据与研究设计的局限性，特别是人群相关因素（如种族、宿主遗传变异）及特定地理区域中病毒基因型所起的作用尚不明确。通过开展多民族、基于遗传信息及基因型的分层研究来解决上述空白，不仅能加深对机制的理解，还能实现精准的、个性化的治疗策略。

总结

总体而言，PEG IFNα在慢乙肝特殊人群中的疗效和安全性良好，为临床治愈奠定了基础，并支撑HBV感染者管理的临床决策。PEG IFNα是慢乙肝特殊人群临床治愈的基石药物，同时，仍需具有协同潜力的新疗法来克服当前的局限性。将PEG IFNα与siRNA、Toll样受体激动剂和反义寡核苷酸等新药相结合，或可靶向HBV的多个生命周期，解决尚未被满足的临床需求，有望距离实现2030年消除乙肝的目标更近一步。

参考文献：

Zhang Y, Li Y, Lian JQ, et al. Pegylated Interferon-α-Induced Functional Cure for Special Populations with Chronic Hepatitis B Virus Infection: Current Trends, Challenges and Prospection[J]. Drug Des Devel Ther, 2025, 19: 10411-10422.