最新预测模型：从矮身材儿童中简单有效地识别生长激素缺乏症患儿

编者按

生长激素缺乏症（GHD）是导致儿童矮小的重要原因之一，其确诊依赖生长激素激发试验，存在耗时长、多次采血等弊端。如何在临床中更简易地初步识别GHD患儿，一直被广泛研究，既往已有研究证实垂体影像学、脂质组学指标初筛GHD的可行性。西安市儿童医院内分泌遗传代谢科汪志华教授团队发表在Journal of Multidisciplinary Healthcare上的最新研究，基于中国矮身材儿童数据，构建了一个整合患儿年龄、骨龄延迟程度、IGF-1 SDS和IGF-1 / IGFBP-3比值的GHD预测模型，其预测效能优异，有效助力GHD的早期筛查。

研究方法

这项回顾性观察性研究纳入了在西安儿童医院内分泌科就诊的18岁以下矮身材（身高 < -2 SD或P3）患者，其矮小病因包括常见的生长激素缺乏症（GHD）、特发性矮身材（ISS）、小于胎龄儿（SGA）或遗传综合征。其中，GHD需满足：年化生长速率（HV）< 5 cm/y；两项GH激发试验GH峰值低于10 μg/L；骨龄落后于实际年龄；胰岛素样生长因子-1（IGF-1）低于正常值；匀称性矮小伴幼稚面容；智力发育正常。需排除体重指数（BMI）位于P15 ~ P85以外者，及存在明显特殊面容、体型异常、骨骼畸形、软骨发育不良、慢性系统性疾病或既往接受过生长激素（GH）治疗者。将患者7:3随机分入建模组和验证组。

l 模型构建：1）筛选在GHD组与非GHD组间存在显著差异且具有临床实用价值的指标作为候选指标，以其作为自变量，GHD诊断作为因变量进行单因素logistic回归分析。与GHD有显著相关性（P < 0.05）的指标纳入后续候选指标。2）采用多因素logistic回归构建预测模型，若候选指标与GHD无显著相关性，或采用方差膨胀因子（VIF）评估指标存在显著多重共线性（VIF ≥ 5），则剔除该指标。

l 模型评估：通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型的区分能力。综合敏感性和特异性来选择最佳阈值。在选定阈值下，计算模型性能指标，包括准确率、敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。

研究结果

01 患者特征

共纳入1120名矮身材儿童，GHD占25%、ISS占58%、SGA占9%、遗传综合征矮小患儿占8%，62%为男性，平均年龄6.97岁。

GHD组和非GHD组患者特征如表1所示。GHD组年龄显著更大（7.76岁 vs. 6.71岁，P < 0.001），且男性比例更高（72% vs. 59%，P < 0.001）。在生长发育指标上，GHD组身高标准差积分（Ht SDS）更低（- 2.65 vs. - 2.52，P = 0.003）、骨龄延迟更严重（2.58岁vs. 1.95岁，P < 0.001），体重指数更高（16.04 kg/m²vs. 15.75 kg/m²，P = 0.041）。实验室检查显示，GHD组IGF-1 SDS（- 2.50 vs. - 0.63，P < 0.001）及IGF-1 / IGFBP-3比值（21 vs. 39，P < 0.001）显著更低。此外，GHD组出生体重更高（3.18 kg vs. 2.98 kg，P < 0.001），无矮小症家族史（0% vs. 15.6%，P < 0.001），母亲身高更高（157.2 cm vs. 156.5 cm，P = 0.026）。

表1 GHD和非GHD组患者特征

02 建模情况

在单因素logistic回归分析纳入的指标中，除BMI外，其余指标对GHD的诊断均具有统计学意义。

图1 单因素Logistic回归分析结果

最终多因素logistic回归模型中，纳入上述有统计学显著性的指标中所有VIF值< 5者，包括年龄，骨龄延迟，IGF-1 SDS，IGF-1 / IGFBP-3比值。最终多因素logistic回归模型进一步验证：年龄越小，GHD风险越高（OR = 0.761）；骨龄延迟越明显，GHD风险越高（OR = 1.841）；IGF-1 SDS越低，GHD风险越高（OR = 0.148）；IGF-1 / IGFBP-3比值越低，GHD风险越高（OR = 0.901）。综合考量敏感性和特异性，最终确定最佳阈值为0.282。

表2 多因素Logistic回归分析结果

图2 不同阈值下模型敏感性和特异性

03 模型评估

l 模型预测GHD效能佳

最终模型在建模组和验证组均表现出极高的GHD区分度，建模组AUC = 0.952（95% CI：0.937 - 0.967），验证组AUC = 0.950（95% CI：0.927 - 0.973）（表3及图3a）。建模组Hosmer-Lemeshow检验P = 0.614（χ² = 1.804），验证组P = 0.189（χ² = 4.779），校准图拟合良好，提示预测GHD的风险与实际GHD的风险高度一致（图3b）。

表3 模型性能指标

图3 模型预测性能：受试者工作特征曲线(a)与校准图(b)

l 模型诊断GHD的准确率高

在选定的最佳阈值（0.282）下，模型在验证组中表现出高灵敏性与良好特异性的平衡：敏感性为94.6%，特异性为85.1%，整体准确率为87.3%。意味着该模型能识别出绝大多数GHD患儿，同时能有效排除约85%的非GHD患儿（见表3）。

l 模型在不同性别、不同年龄矮小患者中均可较好识别GHD

亚组分析显示，模型在不同性别和年龄分层（3 - 5岁、6 - 12岁）的儿童中均保持稳健的预测效能，验证组AUC在0.933至0.975之间，表明其具有良好的普适性（见表S2）。

表4 不同年龄、性别亚组中模型的预测效能

注：未纳入其他样本量较少的年龄亚组

04 模型临床应用价值：依据此模型可显著减少非必要的GH激发试验

我们建议将该模型作为矮小症儿童的GHD初筛工具，模型筛查GHD阳性的儿童，可进一步进行GH激发试验验证。图4展示了该模型临床应用的示意图。假设100名身材矮小的患者中，23名实际为GHD，77名实际为非GHD。

23名GHD患者：22名（23*94.6%）被模型正确识别为GHD（需进一步行GH激发试验验证），1名被错误判断为非GHD（可能漏诊）。

77名非GHD患者：66名被正确排除（77*85.1%），11名被错误判断为GHD（假阳性，需接受不必要的GH激发试验）。

该模型将需进行GH激发试验的患者比例从100%降至33%，大幅减少侵入性检查，仅漏诊1例GHD患者，平衡了诊断效率与准确性。

图4 预测模型临床应用示意图

注：G代表实际为GHD的患者，N代表实际为非GHD的患者，橘色边框表示预测为 GHD的患者，需行GH激发试验进一步验证，仅33人；绿色边框表示预测为非GHD的患者，仅漏诊1例GHD。

研究结论

本研究成功开发并验证了一个用于筛查中国矮身材儿童GHD的高精度临床预测模型。该模型仅需整合患儿的年龄、骨龄延迟程度、IGF-1 SDS和IGF-1 / IGFBP-3比值这四个易于获取的指标，即能以高敏感性（94.6%）和特异性（85.1%）识别GHD患儿。该工具可作为GHD的有效初筛手段，优化临床诊断路径，帮助医生决策哪些患儿真正需要接受GH激发试验，从而减轻医疗负担。未来需要多中心前瞻性研究进一步验证该模型的临床适用性。

参考文献：

Li ML, Liu C, Yang Y, et al. Development and Validation of a Clinical Prediction Model for Growth Hormone Deficiency in Children with Short Stature: A Retrospective Study in China[J]. J Multidiscip Healthc. 2025;18:5551-5561.