最新综述：IGF-1与代谢、脑活动之间的相互作用

编者按：

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种神经营养因子，可调节神经发生、突触形成和神经元存活。IGF-1可增强神经元活动并促进突触的可塑性，还在哺乳动物的代谢调节中发挥关键作用。新的证据表明IGF-1通过调节睡眠结构，进而促进了代谢与神经系统的昼夜节律整合，有助于优化整个明/暗周期的能量利用。IGF-1可能是这种整合的关键介质，能促进清醒时的脑活动，这一状态与代谢需求增加一致。近期，一篇发表于《Cells》的综述，系统梳理了IGF-1、代谢和脑活动之间相互作用的最新发现。

研究结果：

1. IGF-1主要通过PI3K/AKT与Ras/MAPK通路调控细胞功能

IGF-1受体（IGF-IR）的典型信号通路包括PI3K/AKT与Ras/MAPK通路。激活的PI3K/AKT通路通过与第二信使的相互作用将AKT募集到质膜上，使其磷酸化并被激活。激活的AKT随后磷酸化几个下游靶点，如Bad、Caspase-9和mTOR，促进细胞存活和生长。Ras/MAPK通路是一个重要的信号通路，调控广泛的细胞过程，如增殖、分化、凋亡和应激反应等。IGF-1主要通过这两条信号通路发挥细胞效应。配体与IGF-IR结合导致其激活，并启动下游信号传导网络，调节多种细胞过程。

图1：IGF-1的细胞内信号传导机制

2. IGF-I在代谢与线粒体功能中发挥关键作用

IGF-1在调节葡萄糖转运和线粒体功能方面发挥重要作用，使其对维持能量稳态和细胞健康至关重要。IGF-1可降低血糖水平、刺激蛋白质合成并减少蛋白质水解。IGF-1可通过PGC-1α、Akt和mTOR通路促进线粒体生物合成，还通过提高氧化磷酸化效率和ATP合成来增强线粒体质量，尤其是在肌肉和大脑中。在神经元细胞中，IGF-1有助于维持线粒体膜电位、减少细胞凋亡、并支持突触能量需求，从而潜在地防止神经退行性疾病。总之，IGF-1是葡萄糖代谢和线粒体完整性的关键调节剂，对衰老、代谢性疾病和神经保护具有重要意义。

3. IGF-1作为脑活动的调节剂

不同的大脑区域可能根据其神经元活动表现出不同的IGF-1水平。血清IGF-1水平较高的受试者表现出大脑活动增加。IGF-1在中枢神经系统（CNS）中发挥多种作用，可增强神经元和胶质细胞的活性，调控多种脑过程。IGF-1可增加皮质神经元的动作电位放电和突触输入反应。例如，将IGF-1局部应用于小鼠初级体感皮层可增强触觉反应。IGF-1通过激活代谢型受体并诱导AMPA受体内吞作用，降低前额叶皮层兴奋性突触后电流（EPSCs）的振幅。因此，IGF-1可根据每个脑区域内的神经元的特性来调节神经元活动。

脑内IGF-1水平可能对突触可塑性的调节至关重要。研究表明，较高的循环IGF-1水平与增强的认知能力呈正相关。较高的血清IGF-1浓度与记忆、注意力和执行功能的改善相关。

IGF-1通过促进快频振荡增强皮层活动，从而促进信息处理。这种作用不仅源于IGF-1对皮层神经元的直接作用，还源于其对维持觉醒状态的调节系统的影响。总的来说，IGF-1在调节多个脑区域的神经元活性和突触可塑性中起关键作用。

 图2：IGF-1可增强初级体感皮层对胡须刺激的神经元反应

4. IGF-1在认知障碍和神经退行性疾病中的作用

血清IGF-1低水平与认知能力下降相关，包括流体智力和记忆功能下降，尤其是在老年人中。患有GH/IGF-1缺乏症的受试者出现认知障碍、心理健康状况下降以及精神症状的发生率更高。

Ÿ IGF-1在阿尔茨海默病（AD）病理生理学中的作用

鉴于IGF-1具有神经保护特性，研究提出脑内IGF-1水平降低及IGF-IR敏感性下降会增加AD的易感性。实验研究表明IGF-1功能障碍与AD存在关联。例如，突触丢失是AD认知功能下降的主要结构改变。IGF-1在发育期和成年大脑中的生理突触发生中起着关键作用。因此，AD中IGF-1水平的降低可能由于突触传递的减少，而导致该疾病特有的记忆丧失。

Ÿ IGF-1在帕金森病（PD）中的作用

PD患者的IGF-1水平经常降低，并且这种降低与更严重的疾病和运动功能障碍相关。线粒体功能障碍是PD的关键致病机制。PD动物模型的实验研究表明，IGF-1可发挥多种神经保护作用。IGF-1可减少多巴胺能神经元损失、减轻神经炎症、并支持线粒体完整性。IGF-1还对α-突触核蛋白聚集具有保护作用，有助于维持发育中神经元的存活、并保护成熟神经元免受兴奋性毒性损伤。IGF-1可促进线粒体健康，并改善线粒体生物合成和功能。

5. IGF-1与睡眠-觉醒周期的调节

IGF-1主要通过与CNS各种结构（特别是昼夜节律钟）的相互作用，参与睡眠-觉醒周期的调节。IGF-1的产生受GH刺激，GH的许多效应是通过IGF-1介导的。GH分泌的高峰主要发生在深度慢波睡眠期间，这表明GH分泌和IGF-1水平与睡眠-觉醒周期之间存在相关性。研究表明，IGF-1可以与核心生物钟基因相互作用并影响其表达，进一步支持其在昼夜节律调节中的作用。尽管清醒期的IGF-1水平低于睡眠期，但由于身体和神经活动的增加、或是特定的进食周期，大脑对其的摄取可能会增加。IGF-1可能通过调节食欲素神经元的活动来促进代谢和昼夜节律过程的同步化。

 图3：IGF-1的昼夜节律动态与睡眠和活动水平的关系

研究结论：

IGF-1在生长发育、代谢过程和神经功能中发挥重要作用，并参与昼夜睡眠-觉醒节律的调控。由视交叉上核（SCN）调控的昼夜节律系统，协调内分泌和代谢节律与明暗周期，包括GH的释放。尽管IGF-1水平在清醒期较低，但由于身体和神经元活动增加，大脑对其的摄取可能会增加。充足的睡眠促进IGF-1循环，而睡眠剥夺会降低大脑和肌肉中的IGF-1水平，可能损害组织修复、代谢和认知功能。

IGF-1还可能通过作用于下丘脑外侧的食欲素神经元来同步神经和代谢系统，这些神经元对维持觉醒和调节摄食行为至关重要。食欲素神经元中IGF-1受体信号受损的小鼠表现出下丘脑食欲素水平降低、慢波活动增加、睡眠潜伏期缩短、葡萄糖节律和进食模式紊乱。因此，这些发现表明IGF-1通过调节食欲素神经元参与代谢和昼夜节律过程的协调。

参考文献：

García-Magro N, Mesa-Lombardo A, Nuñez, Á. Modulatory Action of Insulin-like Growth Factor I (IGF-I) on Cortical Activity: Entrainment of Metabolic and Brain Functions[J]. Cells, 2025, 14(17): 1325.