长效干扰素治疗乙肝合并脂肪肝获S抗原血清学转换及肝纤维化改善

暨南大学附属第一医院 梁旭竞

编者按：在慢性乙型肝炎的临床管理中，ALT持续正常的不确定期患者常因“观望”而错失治疗良机。现有研究表明，这部分患者中仍有较高比例存在显著的肝组织学进展，且长期单用NAs治疗虽可抑制病毒，但在阻止肝纤维化进展及降低远期肝癌风险方面仍存在局限。大量研究显示，聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）在实现HBsAg清除和改善肝组织学方面具有明显优势。本文将分享一例典型病例：ALT正常、存在明显肝纤维化且伴有肝癌家族史的合并脂肪肝的不确定期慢乙肝患者，通过PEG IFNα-2b治疗，快速实现HBsAg清除与血清学转换，且在停药随访中观察到肝纤维化持续改善。

病例简介: 

姓名：陈XX

性别：女

年龄：36岁

BMI：26.16 kg/m2（超重）

家族史：其父亲因肝癌去世（乙肝，酗酒），其妹妹为乙肝表面抗原阳性。

既往史：既往初中时发现乙肝病毒携带，未治疗，肝功均正常值，既往脂肪肝。

治疗前检查结果:

病毒学：HBV DNA: 3.12x102 IU/mL;

血清学：HBsAg: 177.98 IU/mL; HBsAb: 0.47 mIU/mL;

HBeAg: 0.4 S/CO; HBeAb: 0.01 S/CO;

HBcAb: 9.12 S/CO;

生化学：ALT: 32 U/L; AST: 18 U/L; γ-GT: 25 U/L; 

肝硬度指数（E）：9.8 kPa（肝纤维化）；

脂肪衰减指数（CAP）：294 dB/m（重度脂肪肝）；

肝胆B超：脂肪肝；

其他检查：肝功能、血常规、AFP、CEA、血脂、甲功、HbA1c、风湿组套正常；PIIIP NP 52.86 ng/mL（超正常值上限，提示肝纤维化）；

诊断：不确定期（2022版指南）、非酒精性脂肪肝

开始治疗时间：2022年04月05日

治疗方案: 

聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）180 μg治疗51周，期间注射2针乙肝疫苗。

治疗过程: 

•4周，HBsAg水平轻微下降，ALT、AST轻微升高 

HBsAg: 135.94 IU/mL;

ALT: 67 U/L; AST: 41 U/L;

•13周，HBV DNA检测不到，HBsAg清除且获得血清学转换，ALT、AST水平明显升高

HBV DNA低于检测下限;

HBsAg: 0.04 IU/mL; HBsAb: 28.22 mIU/mL;

ALT: 149 U/L; AST: 109 U/L;

•巩固治疗至21周，维持HBsAg血清学转换，HBsAb水平明显升高

HBsAg<0.03 IU/mL; HBsAb: 118.42 mIU/mL;

ALT: 172 U/L; AST: 119 U/L;

•巩固治疗至36周，维持HBV DNA检测不到和HBsAg血清学转换；此后第21天、49天，分别注射1针乙肝疫苗（60 μg）

HBV DNA低于检测下限;

HBsAg<0.03 IU/mL; HBsAb: 40.67 mIU/mL;

ALT: 85 U/L; AST: 54 U/L;

E: 10.4 kPa;

CAP: 264 dB/m;

•巩固治疗至51周，维持HBsAg血清学转换，停用PEG IFNα-2b

HBsAg<0.03 IU/mL; HBsAb: 67.57 mIU/mL;

ALT: 99 U/L; AST: 71 U/L;

E: 8.9 kPa;

CAP: 282 dB/m;

•停药随访约一年，肝功复常，肝硬度值逐步恢复到7.3kPa以下，但由于患者体重增加导致脂肪肝加重

ALT: 16 U/L; AST: 17 U/L;

E: 7 kPa;

CAP: 336 dB/m;

治疗过程中相关指标的变化

治疗过程中HBsAg和ALT的变化

治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

病例总结: 

该病例是一位36岁、合并非酒精性脂肪肝的不确定期慢乙肝女性患者，有肝癌家族史且已出现明显肝纤维化（肝硬度9.8 kPa）。尽管其ALT水平长期正常，但基于其肝癌高风险、肝纤维化进展及强烈治疗意愿，遂初始接受PEG IFNα-2b治疗。治疗第13周，实现HBV DNA阴转、HBsAg清除及血清学转换；治疗过程中虽出现一过性ALT升高，但肝纤维化逐步改善，停药约一年后肝硬度值恢复至7.0 kPa。我们也发现，在聚乙二醇干扰素α治疗过程中会出现无创检测LSM值升高的现象，既往张继明教授团队的研究也发现也这一现象，且其升高并不代表患者组织学的进展，反而与更高的临床治愈率相关，停药后我们可以明显观察到LSM的显著下降，因此采用无创检测来评估PEG IFNα-2b治疗对肝组织学影响时，需要在停药后至少24周来评估。该案例表明，对于合并脂肪肝、且有疾病进展风险的慢乙肝患者，PEG IFNα-2b治疗不仅能实现乙肝临床治愈，还有助于肝纤维化的逆转，降低远期肝癌风险。此外，停药约一年的随访结果显示，由于患者的体重增加导致脂肪肝加重，这提示合并脂肪肝的慢乙肝患者在实现临床治愈后，也应注意体重管理。

总结几点: 

1、HBV感染导致肝组织炎症、纤维化，最终可能导致肝癌发生，合理的抗病毒治疗不仅有助于慢乙肝患者尽早实现临床治愈，还可有效改善肝脏组织学进展；

2、长期NAs治疗虽可能实现肝纤维化逆转，但仍无法阻止远期疾病进展；接受PEG IFNα-2b治疗后，HBsAg降低或清除的患者更易获得肝组织学改善、最大限度地降低肝硬化、肝癌风险；

3、这个病例是合并脂肪肝的慢乙肝患者，已有研究表明MASLD可增强慢乙肝患者的抗病毒治疗应答。IFNα可通过上调ACSL1增加甘油三酯水平，诱导肝细胞脂肪变性，促进HBsAg清除，虽然PEG IFNα治疗后患者的CAP升高，但不会增加肝纤维化的进展。