【IF 14.1】双抗联合放疗突破肿瘤治疗瓶颈！

在肿瘤治疗领域，如何将免疫 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”、激活全身抗肿瘤免疫以攻克转移病灶，一直是科研与临床的核心难题。2025 年发表于《Advanced Science》的一项研究“Bispecific Antibody Targeting VEGF/TGF‐β Synergizes with Local Radiotherapy: Turning Tumors from Cold to Inflamed and Amplifying Abscopal Effects”给出了创新解决方案 —— 靶向 VEGF/TGF-β 的双特异性抗体 Y332D 与局部放疗（RT）协同作用，不仅重塑肿瘤微环境（TME），更显著增强远隔效应，为实体瘤及转移灶治疗提供新策略。

一、研究背景：放疗的 “双刃剑” 与双抗的破局思路

局部放疗是实体瘤的一线治疗手段，其核心价值不仅在于直接诱导肿瘤细胞 DNA 双链断裂，更能通过免疫启动效应重塑 TME：激活 cGAS-STING 通路、诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、促进抗原呈递及 T 细胞浸润，理论上可将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”。

然而，放疗存在显著的 “副作用”—— 会诱导肿瘤微环境中VEGF（血管内皮生长因子）和 TGF-β（转化生长因子 -β）的高表达：

·  VEGF：促进异常血管生成，导致肿瘤缺氧、酸中毒，抑制细胞毒性 T 细胞（CTL）功能与树突状细胞（DC）成熟；·  TGF-β：诱导上皮 - 间质转化（EMT）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）活化及免疫抑制细胞（如 Treg、M2 型巨噬细胞）聚集，削弱放疗的免疫激活效果，甚至增强肿瘤放射性抵抗与转移能力。

基于此，研究团队提出核心假设：同时阻断 VEGF 和 TGF-β 信号通路，或可逆转放疗的负面效应，同时放大其免疫激活作用。

二、核心研究成果：Y332D + 放疗的协同 “三重效应”

研究团队在 4T1 乳腺癌、CT26 结直肠癌、H22 肝癌及 GL261 胶质母细胞瘤等多种小鼠模型中，验证了 Y332D 与放疗的协同抗肿瘤效果，核心成果可概括为 “三重效应”：

1. 逆转放疗负面效应，增强肿瘤放射性敏感性

放疗会显著上调肿瘤组织及小鼠血浆中 VEGF 和 TGF-β 的表达，而 Y332D 可通过双重阻断：

·  抑制 TGF-β 介导的 DNA 损伤修复（DDR）：减少 γ-H2AX 焦点形成，降低肿瘤细胞对放疗的抵抗；

·  逆转 VEGF 诱导的异常血管生成：通过 CD31 染色显示，Y332D 联合放疗显著降低肿瘤微血管密度（MVD），改善肿瘤微环境供氧；

·  抑制 EMT 与 CAFs 活化：通过 IHC 染色验证，Y332D 可下调 N - 钙粘蛋白、波形蛋白（Vimentin）及 α-SMA（CAFs 标志物）的表达，减少肿瘤间质屏障。

2. 放大放疗免疫激活作用，实现 “冷肿瘤” 热转化

Y332D 不仅抵消放疗的免疫抑制，更能增强其免疫启动效果：

·  促进 DC 成熟与 M1 型巨噬细胞极化：流式细胞术显示，联合治疗组 CD86 + 成熟 DC 比例及 M1/M2 巨噬细胞比值显著升高；

·  增强 T 细胞浸润与功能：联合治疗组肿瘤内 CD3+T 细胞、CD8+T 细胞（尤其是活化型 CD25+/CD69+ CD8+T、细胞毒性 Gzmb+ CD8+T）浸润量显著增加，且 CD8+T/Treg 比值升高；

·  激活 IFN-Ⅰ 通路与趋化因子分泌：这一过程中，Mouse CXCL10/IP-10/CRG-2 ELISA Kit试剂盒发挥了关键作用 —— 通过检测细胞上清中 CXCL10（IFN-Ⅰ 诱导的关键趋化因子，可招募 CXCR3+ T 细胞）的表达，证实放疗联合 Y332D 可显著上调 CXCL10 的 mRNA 及蛋白水平，为 T 细胞浸润提供 “趋化信号” 证据。

3. 激活远隔效应，抑制转移病灶生长

“远隔效应”（Abscopal Effect）指局部放疗诱导全身抗肿瘤免疫，抑制未照射的转移灶生长，是放疗联合免疫治疗的核心目标之一。研究发现：

·  在 4T1 乳腺癌肺转移模型中，单独放疗对肺转移灶无显著抑制作用，而 Y332D 联合放疗可显著降低肺转移灶的生物发光信号；

·  机制上，联合治疗可促进转移肺组织中 CD8+T 细胞、NK 细胞的浸润与活化，同时减少免疫抑制性髓系抑制细胞（MDSCs）的比例，为远隔效应提供了免疫细胞层面的解释。

三、免疫趋化机制验证的 “关键工具”

在该研究的免疫机制探索中，趋化因子 CXCL10 的表达水平是验证 “放疗 + Y332D 如何招募 T 细胞至肿瘤微环境” 的核心指标。小鼠 CXCL10/IP-10 ELISA 试剂盒凭借高特异性、高灵敏度的优势，精准检测了以下样本中 CXCL10 的浓度：

1. 体外细胞上清：检测 4T1、CT26、H22、GL261 等肿瘤细胞经放疗后的 CXCL10 分泌量，证实放疗可显著诱导 CXCL10 表达；2. 体内肿瘤组织匀浆：验证 Y332D 联合放疗可进一步上调肿瘤微环境中 CXCL10 的水平，为 T 细胞浸润提供趋化信号。

该试剂盒的检测结果直接支撑了 “放疗 + Y332D 通过上调 CXCL10，招募 CXCR3+ T 细胞至肿瘤微环境” 的核心机制，是连接 “信号通路激活” 与 “免疫细胞浸润” 的关键数据桥梁。

四、研究意义与未来展望

该研究不仅证实了 Y332D 与放疗联合的协同抗肿瘤效果，更提出了 “双抗 + 放疗” 重塑 TME 的全新策略 —— 通过 “阻断免疫抑制通路 + 放大免疫激活信号”，将局部治疗转化为全身抗肿瘤免疫反应，为转移性实体瘤的治疗提供了新方向。

参考文献：Bispecific Antibody Targeting VEGF/TGF‐β Synergizes with Local Radiotherapy: Turning Tumors from Cold to Inflamed and Amplifying Abscopal Effects. Adv Sci (Weinh). 2025 Jun 5 .

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