补体正调节因子CFP

CFP（Properdin）补体替代途径（AP）的正调节因子，它与C3和C5转化酶复合物结合并使其稳定，抑制CFI-CFH介导的补体C3β链（C3b）降解。CFP在先天免疫、炎症及组织稳态中扮演核心角色。

CFP的表达分布

CFP主要表达在单核吞噬细胞，树突细胞，神经胶质细胞，神经元细胞，中性粒细胞中。

（数据来源 uniprot）

CFP的结构和其受体

CFP是一种分泌型蛋白，由469个氨基酸组成，单体为约53kDa的糖蛋白，由多个串联的硫酯蛋白（TSP）结构域构成。在血浆中以二聚体、三聚体或四聚体的环状多聚体形式存在（主要是三聚体）。这种多聚化对其功能至关重要。TSP结构域提供与C3b和因子B（Bb片段）相互作用的位点，实现与C3转化酶的紧密结合与稳定。通过其TSP1型5结构域与C3b和Bb结合。

（数据来源 Alphafold）

CFP的功能

CFP是补体系统的正调节因子，主要作用于旁路途径。其功能作用是多方面的，平衡免疫防御和组织保护。

转化酶的稳定：稳定AP转化酶，包括C3转化酶和C5转化酶。TSR5和TSR6结构域结合C3b和Bb，维持它们的结合并防止解离。与负调节剂竞争（例如因子I，H因子）用于转化酶结合，降低失活的敏感性。这种稳定性使转化酶半衰期延长了5-10倍，从而增强了C3b沉积和扩增。在抗感染及清除自身凋亡细胞中发挥关键作用。

Properdin作为补体替代途径的模式识别分子，能够直接结合特定表面并募集C3b或C3（H2O），从头组装功能性的C3转化酶（C3b，Bb或C3（H2O），Bb），从而独立启动并放大补体激活级联。这一过程严格局限于局部微环境，通过其结合能力的瞬时性及血清抑制因子的调控，在驱动局部炎症效应（如调理吞噬、MAC形成、过敏毒素释放）的同时，有效避免了全身性的补体过度激活的损伤。

（数据来源 Cortes C, et al. Front Immunol. 2013）

CFP的靶向治疗

NM5072是一种靶向CFP的单克隆抗体，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。它可以选择性地阻断免疫系统中与疾病相关的部分，从而抑制旁路途径级联反应。阻断Properdin功能有望阻断PNH红细胞的溶解，这可能与PNH贫血的病理生理有关。这种单克隆抗体可作为AP的有效阻滞剂，而不影响对抗感染所需的免疫系统部分。NM5072已在健康志愿者中成功完成了1期试验，并达到了预期的安全性。这种强效药物正处于开发的各个调控阶段。由于具有更长的半衰期，Anti-Properdin分子是一种开创性的生物学分子。

Tarperprumig（ALXN1820）是一款靶向properdin的双特异性VHH抗体，它主要用于治疗补体替代途径活性失调疾病。研究发现，靶向P因子能够在抑制C3补体通路的同时不影响对细菌的调理作用，从而降低患者受到感染的可能。ANCA相关血管炎（AAV）是一种罕见的血管炎症性疾病，其疾病机制是由于C5a补体途径的过度激活，进一步激活中性粒细胞，导致全身炎症反应和小血管破坏。Tarperprumig通过抑制补体替代途径活性，有望降低炎症反应和血管损伤。

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