【IF 30.9】 SMPD3驱动MASH进展机制揭秘

近期，《Cell Metabolism》期刊发表了一篇关于代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发病机制的重要研究《Hepatic sphingomyelin phosphodiesterase 3 promotes steatohepatitis by disrupting membrane sphingolipid metabolism》，文章揭示了鞘磷脂磷酸二酯酶 3（SMPD3）通过破坏膜鞘脂代谢促进 MASH 进展的分子机制。在这项高水平研究中，脱脂奶粉为实验的顺利开展提供了关键支持。

研究背景：MASH 的潜在治疗靶点探索

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球范围内导致肝硬化、肝癌和肝移植的主要原因，而 MASH 作为 MASLD 的进阶阶段，具有脂肪变性、肝细胞气球样变、炎症和纤维化等特征。目前，针对 MASH 的有效干预手段仍十分有限，深入探索其发病机制并寻找潜在治疗靶点迫在眉睫。

鞘脂在膜结构和细胞过程中发挥着多样作用，其中神经酰胺作为鞘脂代谢的核心，被认为是导致脂毒性的关键因素。既往研究多聚焦于神经酰胺的从头合成途径，而鞘磷脂水解途径在 MASH 进展中的作用尚未明确。

核心发现：SMPD3 是 MASH 进展的关键驱动因子

研究团队通过临床样本分析和动物模型验证，发现 SMPD3 介导的鞘磷脂水解在 MASH 中显著增强，是导致肝内神经酰胺积累的重要原因。具体机制如下：

1）SMPD3 的异常上调：脂毒性诱导的 DNA 损伤会抑制 SIRT1，进而导致 SMPD3 上调；

2）膜鞘脂代谢失衡：SMPD3 通过水解膜鞘磷脂生成神经酰胺，破坏了膜鞘磷脂 - 神经酰胺平衡；

3）促进 MASH 进展：这种失衡会增强小窝依赖性脂质摄取，并促进促炎和促纤维化囊泡的释放，最终加剧炎症和纤维化。

此外，研究还发现双功能试剂 DC17 可同时激活 SIRT1 和抑制 SMPD3，有效缓解 MASH，提示 SMPD3 可能是一个潜在的治疗靶点。

脱脂奶粉在 Western blot 中的应用

在本研究中，Western blot 技术被广泛用于检测 SMPD3、SIRT1、炎症因子等蛋白的表达水平，为上述机制的验证提供了关键实验数据。其中，脱脂奶粉在 Western blot 实验的封闭步骤中发挥了重要作用。

脱脂奶粉作为一种常用的封闭剂，能够非特异性地结合膜上的空白位点，减少抗体的非特异性结合，从而降低背景信号，提高实验的信噪比。

实验价值：在检测 SMPD3 与小窝蛋白（CAV1、CAV2）的相互作用、肝组织中炎症因子和纤维化标志物的表达等关键实验中，可靠的封闭效果确保了蛋白条带的清晰检测，为研究结论的得出提供了坚实的实验基础。

本研究揭示了 SMPD3 在 MASH 进展中的核心作用，为 MASH 的治疗提供了新的靶点和思路。

参考文献：

Hepatic sphingomyelin phosphodiesterase 3 promotes steatohepatitis by disrupting membrane sphingolipid metabolism

Cell Metab. 2025 May 6 .