聚焦 TNF-α：从机制研究到靶向治疗的进阶之路

肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）作为多功能促炎细胞因子，在免疫稳态维持、炎症反应调控及疾病发生发展中发挥核心作用。其通过与 TNF 受体（TNFR1/TNFR2）结合，启动下游 NF-κB、MAPK 等信号通路，参与细胞增殖、凋亡、炎症介导等多种生物学过程。本文系统阐述 TNF-α 的分子特征与信号传导机制，分析其在自身免疫病、肿瘤、代谢性疾病中的病理调控作用，总结靶向 TNF-α 的药物研发与临床应用进展，并展望未来研究方向，为相关疾病的机制研究与治疗策略优化提供理论支撑。

一、 TNF-α 的分子特征与信号传导机制

（一）分子结构与表达调控

TNF-α 是由 157 个氨基酸组成的同源三聚体蛋白，主要由活化的巨噬细胞、T 淋巴细胞、NK 细胞分泌，亦可在炎症刺激下由内皮细胞、成纤维细胞等非免疫细胞表达。其基因定位于人类 6 号染色体 p21.3 区域，启动子区包含 NF-κB、AP-1 等多个转录因子结合位点，可被 LPS、IL-1β、IFN-γ 等炎症信号激活，快速启动表达并释放至胞外发挥作用。TNF-α 存在膜结合型（mTNF-α）与可溶性（sTNF-α）两种形式，前者经金属蛋白酶（如 ADAM17）剪切后转化为可溶性形式，参与全身炎症反应。

（二）受体介导的信号通路

TNF-α信号通路

TNF-α 的生物学功能通过与细胞膜上的 TNFR1（p55）和 TNFR2（p75）结合实现，两者均属于肿瘤坏死因子受体超家族，但其信号传导与功能存在显著差异：

TNFR1 介导通路：广泛表达于几乎所有细胞表面，与 sTNF-α 和 mTNF-α 均具有高亲和力。结合配体后，TNFR1 招募 TRADD、FADD 等适配蛋白，形成死亡诱导信号复合体（DISC），启动两条分支通路：一方面通过激活 caspase-8/3 介导细胞凋亡；另一方面通过 TRAF2/5 激活 NF-κB 和 MAPK（ERK、JNK、p38）通路，促进促炎因子（IL-6、IL-1β）、趋化因子（CCL2、CXCL8）及抗凋亡蛋白（Bcl-2、IAPs）表达，维持细胞存活并放大炎症反应。

TNFR2 介导通路：主要表达于免疫细胞（Treg、巨噬细胞）及内皮细胞表面，对 mTNF-α 亲和力更高。其信号传导依赖 TRAF1/2/3，主要激活 NF-κB 通路，参与免疫细胞活化、组织修复及免疫耐受调控，具有抗炎与促存活的双重效应，在自身免疫病中可通过调控 Treg 功能发挥保护作用。

二、 TNF-α 在疾病中的病理调控作用

（一）自身免疫性疾病

TNF-α 是自身免疫病发病机制中的核心促炎因子，其过量表达可打破免疫耐受，引发慢性炎症与组织损伤：

类风湿关节炎（RA）：滑膜组织中巨噬细胞、T 细胞大量分泌 TNF-α，通过激活 NF-κB 通路促进滑膜细胞增殖、血管翳形成，并诱导基质金属蛋白酶（MMPs）表达，导致关节软骨与骨组织破坏；

强直性脊柱炎（AS）：TNF-α 在骶髂关节滑膜及肌腱附着点高表达，介导炎症细胞浸润与纤维化，加剧脊柱强直与关节畸形；

银屑病：皮损区角质形成细胞与免疫细胞分泌的 TNF-α 可促进 IL-17、IL-23 等细胞因子网络激活，加速表皮细胞异常增殖与炎症反应。

（二）肿瘤疾病

TNF-α 在肿瘤微环境（TME）中呈现 "双刃剑" 效应：

促肿瘤作用：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的 TNF-α 通过激活 NF-κB 通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭与血管生成，同时抑制抗肿瘤免疫（如下调 T 细胞功能、诱导 PD-L1 表达）；此外，TNF-α 介导的慢性炎症可诱发 DNA 损伤，促进肿瘤发生；

抗肿瘤潜力：高浓度 TNF-α 可直接诱导肿瘤细胞凋亡，且能增强化疗药物敏感性，部分 TNF-α 衍生物已用于肿瘤局部治疗研究。

（三）代谢性与感染性疾病

非酒精性脂肪肝炎（NASH）：肝巨噬细胞分泌的 TNF-α 通过抑制胰岛素信号通路（磷酸化 IRS-1），加剧肝脏胰岛素抵抗与脂质蓄积，促进肝细胞炎症与纤维化；

脓毒症：细菌感染引发的 TNF-α"风暴" 可导致全身炎症反应综合征（SIRS），损伤血管内皮功能，引发多器官功能衰竭；

病毒感染：TNF-α 可通过激活抗病毒免疫应答清除病毒，但过量表达可能导致组织损伤（如新冠病毒感染中的肺部炎症）。

三、 靶向 TNF-α 的治疗策略与临床应用

（一）抗 TNF-α 药物研发与临床应用

目前已有多款靶向 TNF-α 的药物获批用于临床，主要分为三类：

单克隆抗体：

英夫利昔单抗（Infliximab）：嵌合型抗 TNF-α 单抗，可特异性结合 sTNF-α 与 mTNF-α，阻断受体结合，获批用于 RA、AS、银屑病等；

阿达木单抗（Adalimumab）：全人源单抗，半衰期长（约 14 天），耐受性良好，适用范围覆盖多种自身免疫病；

戈利木单抗（Golimumab）：全人源单抗，对 sTNF-α 亲和力高，可用于 RA、AS 及溃疡性结肠炎治疗。

融合蛋白：

依那西普（Etanercept）：TNFR2-Fc 融合蛋白，可竞争性结合 TNF-α，抑制其生物学活性，适用于 RA、银屑病等；

小分子抑制剂：

磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂（如阿普斯特）：通过抑制 TNF-α 等促炎因子表达，用于银屑病治疗；

JAK 抑制剂（如托法替布）：间接抑制 TNF-α 信号通路，作为抗 TNF-α 药物不耐受患者的替代治疗。

（二）联合治疗策略与研究进展

针对单一抗 TNF-α 药物疗效不佳或耐药问题，联合治疗成为研究热点：

抗 TNF-α 药物 + 免疫抑制剂（如甲氨蝶呤）：用于 RA 治疗，可协同增强抗炎效果，降低单药剂量与不良反应；

抗 TNF-α 药物 + IL-17 抑制剂：用于中重度银屑病，针对炎症因子网络协同调控，提升治疗应答率；

抗 TNF-α 药物 + 纳米递送系统：通过靶向递药技术（如肿瘤靶向纳米粒），提高局部药物浓度，降低全身免疫抑制风险，用于肿瘤与炎症性疾病的精准治疗。

四、挑战与未来研究方向

（一）当前技术瓶颈

耐药机制：部分患者长期使用抗 TNF-α 药物后出现疗效下降，可能与抗药抗体产生、炎症因子网络代偿（如 IL-17、IL-23 上调）相关；

不良反应：长期阻断 TNF-α 可能导致感染风险增加（如结核复发）、肿瘤发生率上升，其免疫调节的复杂性尚未完全阐明；

精准适配：缺乏有效的生物标志物预测患者应答率，难以实现个体化治疗选择。

（二）创新研究方向

亚型特异性靶向：开发选择性结合 TNFR1 或 TNFR2 的药物，在保留抗炎效应的同时，减少对免疫稳态的破坏（如 TNFR1 抑制剂可避免 TNFR2 介导的组织修复功能受抑）；

多靶点药物设计：基于 TNF-α 与其他炎症因子（IL-17、IL-6）的协同作用，开发双特异性抗体（如 TNF-α/IL-17 双抗），提升治疗精准性；

生物标志物开发：通过单细胞测序、蛋白芯片等技术，筛选 TNF-α 通路相关分子（如 TNFR1 表达水平、NF-κB 活性）作为疗效预测与不良反应监测指标；

新型递送系统：利用脂质体、外泌体等载体，实现抗 TNF-α 药物的肿瘤或炎症部位靶向递送，降低全身毒性。