胃癌HER2状态人工智能评估模型HER2Net的病理图像验证

　　一、研究背景与临床需求

　　胃癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，2020年全球新发患者超过100万，死亡病例约76.8万。在胃癌的分子分型中，HER2基因扩增或蛋白过表达是重要的生物标志物之一，约17%-20%的胃癌患者呈HER2阳性。抗HER2靶向药物（如曲妥珠单抗）的应用显著改善了这部分患者的预后，使准确检测HER2状态成为晚期胃癌精准治疗的关键环节。

　　目前临床常规HER2检测主要依赖免疫组织化学（IHC）及原位杂交技术。然而，该方法存在以下局限性：

　　结果受肿瘤异质性、染色质量、判读者主观差异等因素影响；

　　IHC 2+的病例需进一步行FISH/ISH确认，增加时间和经济成本；

　　在基层及资源有限地区，检测可及性不足。

　　近年来，数字病理与人工智能技术快速发展，基于常规H&E染色切片预测肿瘤分子特征（如EBV、MSI、PD-L1等）已成为可能，但针对胃癌HER2状态的智能预测模型尚未见报道。

　　二、模型构建与研究方法

　　本研究提出一种名为HER2Net的深度学习模型，首次实现基于H&E全视野数字病理图像对胃癌HER2状态的半定量预测。该模型整合"像素级肿瘤检测"与"切片级分类"双重架构，其构建流程如下：

　　数据准备

　　纳入2012-2021年间接受胃癌根治术的患者样本，排除术前治疗病例。共构建两个数据集：

　　内部训练/验证集（Internal‑STAD）：646张H&E WSI，对应IHC结果作为金标准；

　　外部多中心验证集（Multi‑Center‑STAD）：102张H&E WSI，来自不同医疗中心。

　　模型架构

　　肿瘤区域分割模块：采用SegNet网络识别H&E切片中的肿瘤区域，在内部与外部测试集上平均交并比（MIoU）分别达0.8606和0.8207；

　　图像块分类模块：基于ResNet50对肿瘤区域图像块进行"强表达"与"弱表达"二分类，经五折交叉验证，平均AUROC为0.9379；

　　集成分类与定量输出模块：采用随机森林整合多个子分类器的预测结果，计算HER2高表达区域面积占肿瘤总面积的比例（P），设定P＞10%为HER2阳性阈值。

　　三、模型性能与验证结果

　　本研究采用内部与外部独立队列对HER2Net模型的效能进行了综合验证。

　　(1)、数据集构成与划分

　　模型开发与验证基于两个独立数据集：

　　内部训练与验证集：包含632例胃腺癌患者的646张H&E染色全切片图像，其中HER2阳性切片81张，阴性切片565张。该数据集按约82%:18%的比例划分为训练子集与内部测试子集。训练子集共531张切片（阳性63张，阴性468张），内部测试子集115张切片（阳性18张，阴性97张）。训练阶段采用全切片层面的分层五折交叉验证策略，确保各折间的HER2阳性比例保持均衡。内部测试子集的阳性比例约为15.7%，与训练集分布基本一致。

　　外部多中心验证集：作为独立的泛化能力测试队列，包含来自不同医疗中心的102张H&E全切片图像，其中HER2阳性21张，阴性81张。所有切片均具有严格配对的免疫组化检测结果作为金标准。

　　(2)、肿瘤区域识别效能

　　在像素级肿瘤检测任务中，基于SegNet架构构建的肿瘤区域检测器在内部测试集上取得了0.8606的平均交并比，在外部测试集上为0.8207。该结果表明模型能够较为准确地从复杂组织背景中分割出肿瘤区域，为后续的分子特征分析提供了可靠的基础。

　　(3)、HER2状态预测性能

　　在核心的HER2状态预测任务中，模型展现出优秀的判别能力：

　　在内部训练集通过五折交叉验证构建的切片级分类器，其平均受试者工作特征曲线下面积达到0.9379。

　　集成分类器在外部多中心验证集上获得了最佳性能，曲线下面积为0.9769，灵敏度达0.9373。

　　通过计算HER2高表达区域占整个肿瘤区域的比例，并以10%作为阳性阈值，模型在内部测试集的整体分类准确率为0.9043，在外部独立验证集为0.8922，显示出良好的稳健性与跨中心适用性。

　　(4)、错误病例分析与模型局限性

　　为进一步理解模型的判断逻辑与局限性，研究对预测错误的病例进行了组织学特征分析。在内部测试集的11张误判切片中，假阳性9例，假阴性2例。统计分析显示，与正确判读为阴性的病例相比，假阳性病例更常呈现腺样分化特征。在外部验证集的11例误判中，假阳性8例，假阴性3例，其中假阳性病例中乳头状分化模式的出现频率显著更高。

　　对误判区域的热图可视化分析揭示了一定的模式：假阴性区域多表现为腺管分化不良、筛状或索条状浸润生长方式，伴有明显的核深染、高核质比及间质纤维化，提示模型对这类高异型性区域的识别敏感性可能不足。而假阳性区域则常见细胞呈线状排列或局灶性团簇状分布，胞质稀少且核质比增高，表明模型可能将某些反映肿瘤异型性的形态学特征与HER2高表达特征产生了混淆。

　　四、临床意义与展望

　　HER2Net的创新性主要体现在：

　　端到端的定量预测：首次在H&E图像上实现HER2表达区域的像素级识别与比例计算，输出形式更贴近临床IHC判读习惯；

　　较强的泛化性能：经多中心外部数据验证，模型在不同病理切片制备和扫描条件下仍保持稳定表现；

　　潜在的临床应用价值：为IHC/FISH检测可及性不足的地区提供一种快速、低成本的HER2初筛工具，有助于提升病理诊断的一致性和效率。

　　未来研究可在以下方面进一步优化：

　　纳入更多HER2低表达及异质性强的样本进行模型训练；

　　结合临床病理特征（如Lauren分型、分化程度）进行多模态预测；

　　开展前瞻性临床研究，验证其在真实世界诊断流程中的辅助价值。

　　五、结论

　　本研究成功开发并验证了基于H&E全切片图像的胃癌HER2智能预测模型HER2Net。该模型能够较准确地识别肿瘤区域并量化HER2高表达比例，在内外部队列中均表现出良好的判别性能与稳定性，为胃癌HER2状态的智能化、可量化评估提供了新的技术路径，有望在未来辅助病理诊断、优化检测流程，并提升精准治疗的可及性。