P选择素糖蛋白配体PSGL-1

P选择素糖蛋白配体1（SELPLG）又称为CD162和PSGL-1，它是一种细胞粘附分子，参与细胞滚动机制和外渗级联，使免疫细胞能够募集到炎症部。PSGL-1在淋巴细胞中具有多重功能，包括抑制效应T细胞的增殖、促进T细胞的耗竭、限制其存活和再生、降低记忆T细胞的生成频率以及促进Tregs的免疫调节。PSGL-1和VISTA是一对免疫检查点，PSGL-1和VISTA在酸性条件下会发挥抑制作用。

（数据来源Peng M, et al. Biomark Res. 2024）

PSGL-1的表达分布

PSGL-1广泛表达于造血细胞中，包括骨髓细胞和淋巴细胞，以及血小板；中性粒细胞，树突状细胞，胶质细胞，NK细胞，T细胞中。在特定病理状态下，如间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），其表达会异常升高。

（数据来源 unprot）

PSGL-1的结构和其配体

PSGL-1是一种120 KDa I型跨膜糖蛋白，通常以240 KDa同二聚体形式存在。它由位于染色体 12q24.11上的SELPG基因编码。PSGL-1与多种配体相互作用，包括选择素P、E和L、CCL19和CCL21，Siglec-5，酰胺酶LytA和VISTA。

PSGL-1分为三个结构域：胞外域（318个氨基酸）、跨膜域（24个氨基酸）和胞质域（70个氨基酸）。

胞外结构域：N-末端的糖基化对于结合P-选择素，E-选择素和L-选择素是必不可少的。此外，成熟的PSGL-1的胞外结构域富含苏氨酸、脯氨酸和丝氨酸，构成了其十分体糖蛋白骨架。

跨膜域：包含形成二硫键的半胱氨酸残基，促进二聚化。

胞质域：主要与ERM蛋白相互作用，这些蛋白支持PSGL-1诱导的信号传导。

（数据来源 uniprot）

PSGL-1的功能

PSGL-1是一种抑制性检查点，能够促进T细胞的衰竭现象：当T细胞受到肿瘤或病毒抗原的刺激，并与PSGL-1结合时，会通过ERK和AKT的去磷酸化作用导致TCR信号传导减弱。功能失调的T细胞会出现细胞因子生成减少、存活率降低以及抑制性受体上调的现象，这些抑制性受体会促使T细胞进入衰竭状态。

T细胞亚群受到PSGL-1的调节：Naïve T细胞可以利用PSGL-1进入和离开淋巴结。在淋巴结中，naïve T细胞上的PSGL-1与基质细胞产生的趋化因子CCL-19和-21结合，这些趋化因子可支持其迁移和生存。Naïve T细胞转化为效应T细胞，PSGL-1在其中发挥作用，抑制效应细胞增殖和分化，限制其反应的大小。抗原持续存在导致PSGL-1信号传导，从而减少T细胞存活，增加抑制性受体表达，并抑制TCR信号和细胞因子产生，从而促进T细胞耗竭。抗原清除后，PSGL-1抑制记忆T细胞的形成，促进记忆T细胞归巢至淋巴组织和非淋系组织。

（数据来源 Tinoco R, et al. Trends Immunol. 2017）

与VISTA的相互作用：在酸性微环境（如肿瘤灶）中，PSGL-1可与检查点分子VISTA相互作用，协同抑制T细胞功能。在髓细胞中，PSGL-1在硬性硬核和巨噬细胞上的表达已被证明能诱导耐受性硬核和M2的形成。VISTA不仅作为配体在髓系细胞上表达，调控细胞因子的产生、趋化性和吞噬作用，帮助其向耐受性表型分化，还作为T细胞上的受体参与T细胞的静止，抑制T细胞激活。此外，VISTA在MDSCs中高度表达，以促进免疫抑制。

（数据来源 Peng M, et al. Biomark Res. 2024）

PSGL-1的靶向治疗

Torapsel是一款靶向PSGL-1的Fc融合蛋白，用于治疗心血管疾病，消化系统疾病，泌尿生殖系统等疾病，最高研发阶段是临床2期，目前已经终止，暂未查到最新进展。

VTX-0811是可结合新靶点并使巨噬细胞复极化的单克隆抗体，靶向PSGL-1。PSGL-1上特定表位的调控可导致M2到M1巨噬细胞的再极化，而不影响PSGL-1的正常功能。结合PSGL-1后，VTX-0811诱导肿瘤微环境激活，进而激活T细胞和免疫细胞的初衷招募，形成对肿瘤的协调免疫攻击。在使用患者源原发肿瘤的体外研究中，VTX-0811在PD-1反应性和无响应肿瘤中均表现出比现有免疫疗法更强的炎症反应。在多种同基因临床前肿瘤模型以及人源化小鼠PDX黑色素瘤模型中，VTX-0811的抗肿瘤反应优于PD-1治疗。

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