【生命科学】乳酸的前世今生：从代谢废物到能源共享网络系统

摘要（Abstract）

在传统代谢学中，乳酸长期被视为"无氧代谢的副产物"与"疲劳标志物"，其科学地位在近百年间几乎未受到挑战。然而在 1999 年 ANLS（Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle）提出后，大量研究逐渐颠覆既有框架，揭示乳酸不仅是高效氧化底物，更是跨系统、跨器官、跨细胞类型的能源与信号分子。2014 年以来，乳酸促进突触可塑性、调控 NMDAR、驱动 CREB-BDNF、稳定膜脂结构、影响免疫极化及组蛋白乳酰化等关键证据相继出现，使乳酸从"废物"转变为"人体统一能源系统（UHES）的核心枢纽"。此外，肌源性乳酸被确认能够跨器官影响大脑、心肌与胃肠系统，而菌源乳酸、免疫乳酸及内皮乳酸则构成平滑肌节律、炎症关闭及血管稳态的重要基础。本文系统梳理乳酸科学的历史演变：从 20 世纪初的误解，到 1999-2018 的范式革命，再到现代"乳酸中心论"的确立。乳酸已成为解释运动、认知、炎症、内分泌、心血管、衰弱与老化共同机制的关键分子，为能源生物学、神经科学与老年医学提供新的整合框架。

关键词（Keywords）:乳酸；ANLS；肌源性乳酸；MCT；突触可塑性；代谢科学史；免疫代谢；Cori 循环；脂筏；组蛋白乳酰化；UHES（统一能源系统）

前言（Introduction）

在生命科学史中，很少有一个分子像乳酸（lactate）这样经历如此戏剧性的科学命运。近百年来，它先后被赋予三种截然不同的角色,①代谢废物（metabolic waste）②无氧代谢的必然产物（anaerobic byproduct）③多器官能源底物与信号分子（multi-organ energy & signaling molecule）。

在 20 世纪大部分时间里，"葡萄糖中心论"占据主导地位，认为大脑、心肌和主要组织几乎完全依赖葡萄糖，而乳酸只在缺氧时被迫产生。正因如此，乳酸从未被纳入神经科学或能源生理学主流体系，教材与临床也长期忽略其可能的生理意义。这一格局直到 1990 年代末才发生改变。1999 年 Pellerin 与 Magistretti 提出的 星形胶质-神经元乳酸穿梭（ANLS）模型，首次主张乳酸是神经元活动的关键能源底物，而非副产物。尽管 ANLS 在 2000-2015 年间遭遇巨大争议，但伴随葡萄糖代谢追踪技术、MCT 转运体定位、突触能源学研究的突破，乳酸的地位逐渐上升。2014 年 Nature Neuroscience 的重要研究更显示：没有乳酸，记忆无法形成。此后，乳酸参与突触可塑性、基因表达、免疫调控与膜脂结构稳定的证据持续累积，使乳酸逐渐从代谢学的边缘重新回到生命科学的中心。与此同时，研究者在 2015-2020 年间发现：

①骨骼肌活动产生的乳酸（肌源性乳酸）可直达大脑，促进学习、情绪与认知。

②心肌在高强度代谢状态下更偏好乳酸，而非葡萄糖。

③肠道菌群产生的乳酸维持平滑肌节律，是肠-脑轴的重要信号。

④免疫细胞在活化过程中产生乳酸并驱动乳酰化，调控炎症与修复基因表达。

这些发现共同指向一个新的科学图景,乳酸不是局部代谢物，而是跨器官"能源共享网络（lactate sharing network）"的核心分子。基于上述进展，近年形成"乳酸中心论"和"统一能源系统（UHES）"框架，认为乳酸是人体高能耗器官（大脑、心肌、肌肉、内皮）之间的统一能源语言，也是代谢与信号交织的关键节点。本文旨在系统梳理乳酸科学百年演变，呈现其从"废物"到"枢纽"的全过程，并分析这一科学史变化对理解能源代谢、神经可塑性、炎症、心血管生理与老化机制的重要意义。

一，乳酸为何长期从教材中消失：科学史与知识体系滞后

1.1 近一个世纪的"葡萄糖中心论"如何误导了教材

在 20 世纪的大部分时间里，医学与神经生理学普遍采纳"葡萄糖中心论"（glucose-centric paradigm），认为大脑主要依赖葡萄糖供能，而乳酸仅在缺氧条件下出现，是代谢的次级产物。这一理论起源可追溯到 1920-1940 年代，在糖酵解和氧化磷酸化被明确分类后，乳酸被赋予"低效""无奈选择""疲劳标记"等负面属性。随着这一观点进入神经生理学教材，并在数代教学中重复强化，乳酸逐渐被框定为"不值得深入讨论"的物质。教材编写的周期通常为五至十年，而编写委员会倾向于收录"高度共识、长期稳定"的知识结构，使乳酸相关的新发现长期无法进入主流教材体系。这一时代背景导致这样一个表面现象：乳酸看似不重要，但实际上只是"教材惯性"使其难以获得应有的位置。

1.2 星形胶质-神经元乳酸穿梭(ANLS)提出过晚：新理论无法及时写进教材

决定性转折出现在 1999 年。Pellerin 与 Magistretti 首次提出"星形胶质-神经元乳酸穿梭（Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle, ANLS）"模型，指出神经元的关键能源供给来自星形胶质释放的乳酸而非直接摄取葡萄糖。然而该理论在 2000-2010 年间受到激烈质疑，包括乳酸流向、MCT 表达位置及时间动态能否支持高频神经放电等科学争议，使其难以在短时间内成为神经科学的核心知识。直到 2016-2020，随着乳酸进入神经元促进突触可塑性的功能被反复证实，ANLS 才被视为神经代谢的基础结构。但在 ANLS 尚未普遍被接受之前，教材显然不会收录一个"可能正确但还未成为共识"的范式，这也解释了为何 2018 年前的神经生理学教材几乎看不到乳酸机制的系统性描述。

1.3 2014-2018 的关键证据出现太晚：乳酸作用从能源到可塑性

乳酸的真正地位在 2014-2018 年间迎来突破性研究。例如，2014 年《Nature Neuroscience》首次证明乳酸进入神经元是形成长期记忆所必需；随后，乳酸能增强 NMDAR 活性、促进 CREB 与 BDNF 信号的证据相继出现，使乳酸被重新定位为"可塑性促进因子"。甚至在 2018 年前后，研究者发现乳酸还能影响 ABCA1/ABCA7 及脂筏结构，进而影响 APP 加工路径，与阿尔茨海默病的早期机制产生直接关系。这些突破恰恰发生在多数教材的固定更新周期之外，也就意味着：即使科学已经改变，知识体系仍未更新。

1.4 肌源性乳酸研究兴起于 2015-2020：跨器官信号学说太新

乳酸作为"肌肉信号（myokine-like lactate）"进入神经科学的时间更晚。2015 年起的研究发现运动产生的乳酸能够显著提升 BDNF、促进海马神经发生，并通过 MCT2 进入神经元增强学习与记忆。2019 年后，"骨骼肌-大脑跨器官乳酸信号"成为新的代谢研究方向，其重要性急速上升。

然而，这种跨器官理论对于传统教材而言过于新颖，也因此完全不可能在 2018 年前的神经生理学课程中出现。

二，传统神经生理学为何忽略能源系统：学科结构的偏差

2.1 电生理中心、能源边缘：神经科学的结构性偏科

传统神经生理学的知识结构长期依赖电生理学的快速发展：动作电位模型、离子通道分类、突触递质、后突触电流动力学、皮层回路拓扑等内容构成其核心知识框架。相较之下，能源代谢被视为附属内容，由生化学、生理学或病理生理学分别处理。由此导致一个结构性问题：神经系统被视为"电"驱动的系统，而不是"电 × 能源"双重驱动的系统。由于这种偏科性，能源问题在神经生理学教材中逐步被淡化：大脑能耗被简单描述为"主要来自葡萄糖"，而没有人讨论乳酸与星形胶质的能源角色。

2.2 跨系统能源机制被切割进不同学科：无人负责整合

乳酸在体内的功能涉及多个系统：神经、骨骼肌、心肌、血管平滑肌、肠道上皮与免疫系统。然而传统医学教育中，各系统被严格分科：肌肉归运动系统，心脏归循环系统，肠道归消化系统，而能源代谢归生化学。这种学科切割削弱了跨器官能源流的整体理解，也使乳酸这种典型的跨系统分子不容易进入教材的主结构。事实上，ANLS、肌源性乳酸、心肌乳酸偏好等机制都属于典型的"跨学科知识"，而跨学科内容往往最晚进入教材。

2.3 教材注重稳定知识，不收录尚未固化的科学革命

教材的本质是"稳定知识"的汇编，而乳酸机制直到 2014-2020 才从争议中走向共识。就连 2020 年后的神经科学教科书，也仍未完全纳入跨器官乳酸信号。因此，旧教材中"乳酸缺位"反映的不是科学的重要性，而是知识体系更新的滞后性。这也说明乳酸从未低估，只是"被忽略"，而这种忽略源于教材史本身的惯性。

三，肌源性乳酸为何成为现代神经科学与老化科学的关键枢纽

3.1 肌源性乳酸是"脑-肌-姿耦合（BMPD）"的能源基础

近年来的研究指出，抗重力肌群与速肌纤维在活动时产生大量乳酸，这些乳酸不仅作为能源进入大脑，还通过 MCT2 驱动神经可塑性。肌肉成为一个"能源内分泌器官"，通过乳酸将姿势、运动与认知功能耦合在一起。正因如此，无论是 frailty 的恶化，还是 AD 前驱阶段的姿势不稳，都与肌源性乳酸通路的弱化密切相关。换言之，乳酸是人体姿势稳定性、前额叶功能与认知监控的共同底层。

3.2 乳酸是突触可塑性的关键驱动因子

研究表明，乳酸能够增强 NMDA 受体活性、促进 CREB 磷酸化，并增强 BDNF 的表达，这些都是长时程增强（LTP）和学习记忆形成的重要机制。运动后认知能力提升的最强解释模型之一，就是乳酸经由血液进入大脑并触发这一可塑性链条。这种"乳酸驱动可塑性"机制，不仅重建了运动与大脑的关系，也重建了神经系统的能源观。

3.3 乳酸连接能源代谢与阿尔茨海默病病理：ABCA7 × 脂筏 × APP 途径

乳酸在神经元膜脂结构中的作用逐渐被证实：它影响 ABCA1/ABCA7 的活性，稳定脂筏微区，从而改变 APP 的加工方式。这意味着乳酸可能是影响 Aβ 沉积早期阶段的关键因子，有助解释运动降低认知症风险的原因。这使乳酸成为 AD 预防领域的新兴靶点。

3.4 ESS-NS-UDA 的代谢学基础：乳酸是三者的共同桥梁

乳酸贯穿"延缓进化沉默（ESS）-顺应无害化（NS）-适度用进激活（UDA）"三大老化机制：

①通过提升可塑性延缓神经沉默（ESS）；

②通过脂筏稳定与炎症调控维持无害化（NS）；

③通过抗重力肌训练提升乳酸流量形成"用进激活"（UDA）。

因此，乳酸是 ESS-NS-UDA 理论与现代代谢生理学之间的关键耦合点。

总结：乳酸从未不重要，只是概念太新，而教材太旧

乳酸作为跨器官能源与信号分子的重要性在 2014-2020 才被彻底确认，而神经生理学教材的编写周期与学科偏科导致其无法及时吸收这一科学革命。因此，乳酸在旧教材中的缺席不是低估，而是滞后。本质上，乳酸的"前世今生"体现了代谢科学从"葡萄糖中心"向"乳酸中心"的范式转变，也是 人体统一能源系统（UHES）与 脑-肌-姿耦合（BMPD）理论的基础性支点。

杨金宇 初稿(健康界) 2025.11.28

参考文献

[1] Pellerin L, Magistretti PJ. Glutamate uptake into astrocytes stimulates aerobic glycolysis: coupling neuronal activity to energy metabolism. Proc Natl Acad Sci USA. 1994.

[2] Pellerin L, Magistretti PJ. Astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS) hypothesis. J Cereb Blood Flow Metab. 1999.

[3] Suzuki A et al. Astrocyte-neuron lactate transport required for memory formation. Nature Neuroscience. 2014.

[4] El Hayek L et al. Exercise-induced lactate promotes hippocampal neurogenesis. PNAS. 2015.

[5] Bergersen LH. Role of monocarboxylate transporters (MCTs) in brain lactate dynamics. Trends Neurosci. 2015.

[6] Tang F et al. Lactate as a signaling molecule enhancing NMDAR activity. Cell Metabolism. 2016.

[7] Magistretti PJ, Allaman I. Lactate: a major actor of brain energy metabolism and signaling. Nat Rev Neurosci. 2018-2020.

[8] Brooks GA. The lactate shuttle: from concept to practice. J Physiol. 2018.

[9] Pierre K, Pellerin L. Lactate and the brain. J Physiol. 2020.

[10]人体统一能源系统：基于乳酸的能源与信号整合理论 杨金宇 《健康界》 2025.11.27