宋建新教授答疑，聚焦长效干扰素适用人群

自2020年7月启动至今，绿洲项目始终聚焦 "降低乙肝患者肝癌发生率" 这一核心临床命题，于2022 年11月圆满完成入组，累计覆盖3.2万余例患者。作为大样本、前瞻性、多中心真实世界研究，5年来项目通过系统性收集与分析临床诊疗数据，为基层优化抗病毒治疗方案、提升肝癌防控能力，提供了重要的的循证支撑。

值此绿洲项目五周年之际，为精准破解基层医生临床与科研痛点，进一步推动抗病毒治疗规范化，平台特邀国内感染病学、肝病学权威专家团，推出5期线上答疑活动。

第三期主要聚焦长效干扰素适用人群方向，我们特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院宋建新教授给出专业细致的针对性解答。5 位优质问题贡献者分别为：西安交通大学第二附属医院鲁医生和翟医生、锦州市传染病医院刘医生、巩义市人民医院王医生、福建省漳州市医院黄医生。

01

西安交通大学第二附属医院 鲁医生：干扰素在降低相关人群肝癌发生风险、改善停药后肝癌复发结局方面，相较于核苷（酸）类似物具有一定优势。对于接近干扰素治疗优势人群的患者，是否应优先推荐干扰素治疗，而非仅将临床治愈作为唯一治疗终点？

宋建新教授：

没错，的确我们可以对那些靠近优势人群的那些人，也就是大家经常所说的HBsAg比较低的那些人群，我们去予以干扰素进行治疗，希望他们能够获得临床治愈，那么他们将来的预后就会比较好。但是实际上这个观点里头它含有另外一层含义，也就是说如果我们只关注接近优势人群的那些病人，实际上是不够的。相对而言，如果HBsAg特别高了，反倒是属于将来预后比较差，风险比较高的人群，去应用干扰素进行治疗，降低HBsAg水平，那么将来肝癌的或者说疾病发展的风险就会大大的降低。所以其实这个问题应该可以理解为两个方面，第一个HBsAg没有转阴的患者，但是他们比较接近我们所说的优势人群，完全可以应用干扰素，使他们实现临床治愈，他将来的预后就会很好。第二个就是如果HBsAg水平很高，而没有接近我们所说的优势人群，这些人本来风险就很高，我们更应该应用干扰素，使他们的HBsAg尽可能的降低，那么肝脏里面的cccDNA水平就会更低，这种患者将来总体的预后就会比较好，它的风险也会相对较低一些。所以干扰素实际上是可以使我们所有的乙肝患者将来的疾病风险降低的。

02

锦州市传染病医院 刘医生：高HBsAg和高病毒载量患者是否推荐采用干扰素进行治疗？

宋建新教授：

这是一个非常好的问题，其实这个问题也承接了我们上面有些同道们提出来的一个问题，也就是说我们什么样的患者适合应用干扰素的这样一个问题。高HBsAg和高HBV DNA很显然并不属于经常所讲的应用干扰素的这种优势人群。但是这些患者他们的风险特别高，他们将来疾病进展的风险和他们发生肝癌的风险都比较大。如果我们把这样的患者放弃，只用NAs，那么HBV DNA也许能转阴，可是HBsAg得不到有效的下降，而大家都很清楚，HBsAg和肝细胞核里面的cccDNA水平的线性关系，所以HBsAg越高或者说高HBsAg的患者，说明他们肝细胞核里面的cccDNA的水平就很高。这些患者如果不予干扰素治疗，单用NAs治疗，很显然HBsAg是不可能有效下降的，所以这些患者更适合去应用干扰素，把HBsAg和HBV DNA降到我们所允许的范围或者说理想的范围，这样的患者将来的预后才会比较好一些。当然这些患者他们应用干扰素，很显然不像那种HBsAg水平比较低，HBV DNA水平比较低的这些患者那么容易，也就是大家经常所说的那种难治的乙型肝炎患者，我们更应该对难治的乙肝患者予以充分的关注，而且应该对这样的患者我们制定比较恰当的有效的治疗方案。我不建议大家对于这样的高风险的人群，高HBsAg、高HBV DNA的患者，只单用NAs去进行治疗，那么这些患者如果不予以干扰素治疗，将来的预后不会太好。

03

巩义市人民医院 王医生：对于首次确诊且病毒载量阳性的慢性乙型肝炎患者，初始治疗应推荐直接采用干扰素联合核苷（酸）类似物治疗，还是建议先通过单药治疗使乙型肝炎病毒载量转阴后，再启动干扰素联合治疗？

宋建新教授：

这个问题其实可以分几个方面来分析：

• 如果首次确诊是大三阳，也就是HBeAg阳性的患者，同时HBsAg又特别高，HBV DNA也就是病毒载量也特别高，这是一类患者，这种患者我们一般主张如果想应用干扰素，促进HBsAg下降和HBV DNA的阴转，一般建议联合治疗，也就是干扰素联合核苷类药物。这样患者的HBV DNA也容易转阴，HBsAg也可以在干扰素的应用下会有一定程度的下降，但是这一类患者很显然属于难治的乙肝患者，大家不能操之过急。

• 第二类就是中等程度的，HBsAg不是特别高，但也不是特别低，而HBV DNA在10的5次方左右这种中等程度的病人。如果这个病人他不愿意用NAs，他也担心NAs将来会长期应用，结合患者的想法，可以单用干扰素开始，但是如果患者他不反对干扰素联合核苷类，这一类患者也可以干扰素联合核苷类药物，所以这样的患者是两个方案都可以选用。

• 第三类是指HBsAg不高，HBV DNA也不高，也就是大家经常所说的比较轻的患者。他想治疗他也想实现治愈，病毒并不高，这一类患者我建议可以单用干扰素开始。

所以这个问题可以分三个层面，根据患者的HBV DNA、HBsAg的水平的不同来决定患者的治疗方案，这样才是比较合适的针对患者的个体化的治疗方案。

04

陕西省西安交通大学第二附属医院 翟医生：接受干扰素治疗、以临床治愈为目标的慢性乙型肝炎患者，乙肝疫苗的最佳接种时机应如何选择？

宋建新教授：

现在很多患者实现了临床治愈，但是患者和医生还有一个共同的追求，希望将来不再复发，甚至停掉核苷类药物和干扰素。所以一般我们可以这样做，如果患者实现HBsAg阴转的那一刻，大家可以从那一天算起，接下来就是巩固治疗的时间。现在按很多研究显示，如果我们在HBsAg阴转以后，巩固治疗3 ~ 6个月，那么这些患者将来复发的概率就会比较低，但是有前提条件，那就是必须在巩固治疗期间，能够实现HBsAg血清学转换，也就是产生表面抗体，而且表面抗体如果能够大于100 IU/mL，我们的研究是大于68 IU/mL。表面抗体大于100 IU/mL或者68 IU/mL以上，那么患者将来复发的概率就比较低。这个时候可以辅助乙肝疫苗，乙肝疫苗一般是60 μg/次的，每个月一针跟我们干扰素巩固的时间是一致的，巩固三个月就打3支乙肝疫苗，如果巩固6个月就打6支乙肝疫苗。我们的研究显示，巩固6个月和打6支乙肝疫苗，对于患者将来的复发基本上可以做到比较好的一个结果。所以基本上是巩固3 ~ 6个月比较合适，乙肝疫苗跟着打3 ~ 6个月，这样将来复发率就更低。

05

福建省漳州市医院 黄医生：干扰素治疗期间，患者新发甲状腺功能亢进时，是否需立即停用干扰素？若患者停用干扰素并经抗甲亢治疗后甲状腺功能恢复正常，且前期干扰素治疗效果显著（HBsAg 明显下降）、治疗意愿强烈，能否再次启动干扰素治疗？

宋建新教授：

这是一个很常见的问题，因为甲状腺功能的异常往往在我们应用干扰素的患者中容易出现，但是大家不用慌也不用着急。这种甲状腺功能异常，比如甲亢的患者，我们可以看一看到底异常到什么程度，如果甲状腺功能异常非常明显，那么我建议这种患者应该及时停药。我们可以应用抗甲亢的药物，因为抗甲亢的口服药对肝脏的影响并不大，而且效果很好。应用这种抗甲亢的药物以后，可以很快使甲亢得以恢复，恢复了以后，根据内分泌专科的专家的意见，再结合患者停干扰素的具体时间，再来决定恢复干扰素应用的时机。不用特别着急，本来干扰素的治疗就有间歇治疗，所以这个时机我们当成是患者的一个间歇休息期，正好可以把他的甲亢功能恢复的更好，然后我们再进行干扰素的下一步的治疗，当然不能放弃干扰素的治疗，因为毕竟患者的效果比较好，所以我们不要因为某一个副作用而去放弃干扰素的治疗，这是很遗憾很可惜的事情。所以建议甲亢异常的患者，根据具体的甲亢异常的状况，来决定应用甲亢的药物和停干扰素的具体时间。