跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶TGFBR1和TGFBR2

跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶TGFBR1和TGFBR2是TGF-β细胞因子（TGFB1、TGFB2和TGFB3）的非多效性受体。它将来自细胞表面的TGFB1、TGFB2和TGFB3信号传递至细胞质，从而调节众多生理和病理过程，包括上皮细胞和造血细胞的细胞周期停滞、间充质细胞增殖和分化的控制、伤口愈合、细胞外基质生成、免疫抑制和癌变。

TGFBR1和TGFBR2的表达分布

TGFBR1广泛表达在多种组织细胞中，在神经胶质细胞，导管细胞中大量表达，在免疫细胞中也有少量表达。TGFBR2主要表达在内皮细胞，中性粒细胞，在多种免疫细胞中也有少量表达。

（数据来源 unprot）

TGFBR1和TGFBR2的结构和其受体

TGFBR1和TGFBR2同属I型跨膜蛋白，从其胞外区到胞内区依次包含多个功能结构域：N端信号肽、胞外配体结合结构域、单个跨膜结构域以及C端胞内丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。两类受体的胞外区域相对紧凑，含有若干保守的半胱氨酸残基，这些残基通过形成二硫键稳定胞外结构域的空间构象，对于受体与配体的特异性识别至关重要。

TGFBR2的激酶活性在基础状态下即具有组成性活性，而TGFBR1的激酶活性则完全依赖于TGFBR2的激活。TGFBR2磷酸化TGFBR1激酶结构域GS区的特定丝氨酸和苏氨酸残基，从而解除自抑制，完全激活TGFBR1的激酶功能。

除了TGFBR1和TGFBR2，TGF-β受体系统还包括TGFBR3（又称betaglycan），它是一种辅助受体，本身不具备激酶活性，但能增强TGF-β配体（特别是TGF-β2）与信号受体的结合效率。

（数据来源 Wieteska Ł, et al. Nat Commun. 2025）

（数据来源 Massagué J, et al. Cell. 2023）

TGFBR1和TGFBR2的信号通路和调控

2个TGFBR1和2个TGFBR2分子以对称方式结合形成的受体复合物，会使具有持续活性的TGFBR2使TGFBR1磷酸化并激活。被激活的TGFBR1会磷酸化SMAD2，使其与受体分离并与SMAD4结合。随后，SMAD2-SMAD4复合物转移到细胞核中，在那里它调节TGF-β相关基因的转录。这构成了经典的SMAD依赖性TGF-β信号级联反应。还参与非经典、非SMAD依赖性的TGF-β信号通路，例如MAPK通路、PI3K/Akt通路以及Rho样GTP酶通路等。

（数据来源 Li L, et al. Biomedicines. 2024）

TGFBR1和TGFBR2的靶向治疗

针对TGF-β信号通路的靶向治疗主要包括抑制TGF-β受体结合，抑制TGF-β受体激酶，例如针对TGFBR2抗体抑制剂。

（数据来源 Massagué J, et al. Cell. 2023）

INCA33890是一种研究性TGFβR2×PD-1双特异性抗体，利用Biclonics技术合作开发抗体平台，旨在阻断共表达TGF-β和PD-1的T细胞中TGF-β介导的信号传导。已知TGFβ会促进癌症免疫逃逸，并预示对PD-L1靶向治疗反应不佳。INCA33890旨在保护那些TGF-β信号传导对正常功能至关重要的组织，避免广泛阻断TGF-β通路带来的已知毒性。INCA33890为晚期或转移性实体瘤（包括微卫星稳定结直肠癌）患者提供了一种有前景的靶向治疗策略。2025年10月Incyte公布其TGFβR2×PD-1双特异性抗体治疗晚期结直肠癌及KRAS G12D抑制剂治疗晚期胰腺导管腺癌的1期结果，该药物在经多次治疗的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中展现出良好的安全性特征和临床获益证据。

（数据来源 incytemi官网）

Bintrafusp alfa是一种靶向PD-L1和TGFBR2的抗体，这是一种首创的双功能融合蛋白，由TGF-βRII的胞外结构域组成，作为TGF-β"陷阱"与阻断PD-L1的人IgG1抗体融合。通过共定位、同时抑制这些通路，bintrafusp alfa有可能增强免疫细胞对肿瘤的浸润，限制转移，并提高对抗癌治疗的反应。Bintrafusp alfa通过基质调节抑制TGF-β活性，具有抑制血管生成的潜力，并可能恢复正常的血管稳态，从而增强药物递送和T细胞向TME的浸润。

（数据来源 Li L, et al. Front Oncol. 2022）

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