Hippo 信号通路核心干货：机制、干细胞调控

一、Hippo 信号通路的定义与核心功能

核心定义

Hippo 信号通路是一类以激酶级联反应为核心的抑制性信号通路，通过调控细胞增殖、凋亡及干细胞自我更新，实现对器官大小的精准控制，维持机体发育与成体稳态。

核心生物学功能

控制器官体积：通过抑制细胞过度增殖、促进异常细胞凋亡，避免器官发育过大或形态异常；

调控干细胞命运：参与骨髓间充质干细胞（MSCs）向骨、脂肪、肌细胞的分化调控，奠定组织修复的细胞基础；

参与组织再生：调控成体组织损伤后的修复与再生过程，维持组织功能完整性；

抑制肿瘤发生：通路功能正常时可抑制细胞恶性转化，失调则会促进癌症发生与转移。

二、Hippo 信号通路的核心组成

通路的正常运转依赖多类分子协同作用，核心组件分为五大类，分工明确且调控有序：

上游信号受体：感受胞外生长抑制信号的膜蛋白受体（具体分子尚未完全明确），是通路激活的起始节点；

激酶级联复合物：核心传导分子，包括 Mst1/2 激酶、SAV1 蛋白、LATS1/2 激酶，形成 "Mst1/2-SAV1→LATS1/2" 的磷酸化级联；

下游效应因子：YAP 和 TAZ，核心转录共激活因子，其核定位与活性直接决定通路功能输出；

下游转录因子：TEAD1-4 家族，与核内 YAP/TAZ 结合后，启动细胞增殖、凋亡相关靶基因转录；

定位调控分子：14-3-3 蛋白、α- 链蛋白、AMOT、ZO-2 等，负责将磷酸化的 YAP/TAZ 滞留于胞质或细胞连接处，阻断其核转运

三、Hippo 信号通路的激活机制

通路激活以 "激酶级联磷酸化" 为核心，信号传递过程简洁且精准，核心分为 4 步：

信号启动：上游膜受体感知胞外生长抑制信号，启动下游分子反应；

激酶级联激活：Mst1/2 与 SAV1 形成复合体，磷酸化并激活 LATS1/2 激酶；

YAP/TAZ 调控：LATS1/2 激酶特异性磷酸化 YAP/TAZ，使其与定位调控分子结合；

转录抑制：磷酸化的 YAP/TAZ 被滞留于胞质，无法进入细胞核与 TEAD1-4 结合，最终抑制促进细胞增殖、抑制凋亡的靶基因表达，实现生长抑制效应。

四、Hippo 信号通路的关键调控作用：干细胞分化调控

Hippo 通路通过 YAP/TAZ 核心分子，精准调控骨髓间充质干细胞（MSCs）的分化命运，是干细胞功能调控的核心通路之一：

调控成骨分化：TAZ 可与成骨关键转录因子 RUNX2 结合，显著促进 MSCs 向成骨细胞分化，增强钙沉积；TAZ 敲低会导致成骨分化缺陷，而 YAP 的作用尚未完全明确，部分研究认为其可作为 RUNX2 共激活因子促进骨形成，也有研究显示其可能发挥抑制作用；

调控成脂分化：TAZ 是脂肪形成的负向调控因子，通过结合 PPARγ 的 PPXY 模序抑制其活性，进而抑制 MSCs 向脂肪细胞分化；SAV1 可与 PPARγ 结合稳定其蛋白水平，间接参与成脂调控；

调控成肌分化：TAZ 通过 WW 结构域与肌细胞分化关键因子 MyoD 相互作用，增强 MyoD 与靶基因启动子的结合能力，促进 MSCs 及肌卫星细胞向肌细胞分化，TAZ 敲低会延迟生肌分化进程。

五、Hippo 信号通路与疾病的关联

通路功能异常会直接导致多种疾病发生，核心关联三类疾病：

恶性肿瘤：通路失调（如 YAP/TAZ 异常去磷酸化、持续核定位）会导致靶基因过度激活，促进细胞恶性增殖、抑制凋亡，进而引发癌症发生与转移；

器官发育异常：通路功能过强或过弱，会导致器官大小异常（过大或过小），影响组织器官的正常功能；

组织再生障碍：通路调控紊乱会影响干细胞的分化与增殖能力，导致组织损伤后无法有效修复，引发再生障碍相关疾病。

六、Hippo 通路核心疑问解析

1. 问：Hippo 信号通路的核心组成分子包括哪些？

答：核心分子分为五类 -- 上游膜受体、激酶级联复合物（Mst1/2、SAV1、LATS1/2）、下游效应因子（YAP/TAZ）、转录因子（TEAD1-4）、定位调控分子（14-3-3、AMOT 等），各类分子协同完成信号传递与功能调控。

2. 问：Hippo 信号通路的激活机制核心是什么？

答：核心是 "激酶级联磷酸化调控 YAP/TAZ 核定位"：上游信号激活 Mst1/2-SAV1 复合体，进而激活 LATS1/2 激酶，LATS1/2 磷酸化 YAP/TAZ 使其滞留于胞质，无法进核启动靶基因转录，最终实现细胞生长抑制。

3. 问：Hippo 信号通路如何调控干细胞分化？

答：主要通过 YAP/TAZ 调控 MSCs 的三大分化方向 -- 促进成骨分化（TAZ 与 RUNX2 协同）、抑制成脂分化（TAZ 抑制 PPARγ 活性）、促进成肌分化（TAZ 与 MyoD 相互作用），是干细胞命运决定的关键调控通路。