从基础到临床：解析生长激素对骨骼健康的影响

编者按

生长激素（GH）与骨骼健康的关联，是内分泌领域长期关注的议题。无论是儿童期生长激素缺乏症（GHD）导致的身材矮小，还是成人期生长激素异常引发的骨密度下降、骨折风险升高，亦或是肢端肥大症带来的骨结构紊乱，都与GH / 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴的调控密切相关。

近期发表在Endocrine Practice上的综述，从基础机制到临床应用，梳理了GH对骨骼的多重作用，为深化疾病理解、临床医生优化诊疗方案提供参考。

方法

收集PubMed数据库中1995年1月~2025年4月发表的包含以下关键词的研究和综述文章：GH、IGF-1、骨骼、GHD和肢端肥大症。关于GHD和肢端肥大症患者骨折风险评估及其治疗的讨论基于先前发表的临床前和临床研究的证据。

01 生长激素对骨骼稳态的影响

GH由垂体前叶脉冲式分泌，可通过与二聚体形式的同源受体结合，激活JAK2 / STAT5信号通路来发挥效应。GH / IGF-1轴对骨骼的作用机制复杂，既有直接作用，也有IGF-1以自分泌 / 旁分泌方式发挥的双重效应。

图1 生长激素激活JAK2 / STAT5通路的细胞内信号传导过程

注：（A）GH与细胞膜上的生长激素受体（GHR）二聚体结合前，JAK2 / STAT5 通路组件处于失活状态。（B）当GH与GHR结合后，会发生受体二聚化及JAK2 磷酸化，进而激活STAT5。（C）激活的STAT5发生二聚化并转运至细胞核内。（D）细胞核内磷酸化的STAT二聚体可诱导STAT5依赖性基因的转录。

GH / IGF-1对软骨的影响：GH刺激骨骺板生发层的循环细胞增殖，IGF-1诱导生发层的软骨细胞增殖。此发现在动物模型中得到验证：给缺乏生长板IGF-1受体的小鼠注射GH后，GH能够不依赖IGF-1的作用而刺激软骨形成和线性骨生长。

GH / IGF-1对骨小梁和骨皮质的影响：GHR敲除的小鼠皮质骨减少，骨小梁骨量不变，补充IGF-1后减少的皮质骨量恢复 ；成骨细胞特异性IGF-1受体敲除小鼠骨基质矿化受损；IGF-1过表达小鼠成骨细胞增殖未增加但骨量增加；上述研究提示GH / IGF-1促进成骨细胞活化、促进骨矿化。GH / IGF-1轴也参与骨吸收。GH刺激骨保护素的表达，骨保护素与核因子κB受体活化因子配体（RANK-L）竞争性结合，阻止RANK-L与破骨细胞表面的RANK受体结合，从而抑制破骨细胞分化。而IGF-1刺激RANK-L的表达促进破骨细胞生成。这些研究表明GH和IGF-1对骨细胞既能发挥合成代谢作用，也能发挥分解代谢作用。

GH / IGF-1对骨髓脂肪生成的影响：GH和IGF-1在调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞与脂肪细胞分化的平衡中发挥作用。GH通常在促进骨形成的同时减少骨髓脂肪含量，而IGF-1则促进骨髓中的骨形成和脂肪生成；这些效应之间的平衡对于维持骨骼健康至关重要。

表1 GH和IGF-1对骨重塑相关细胞的影响总结

注：↑：增加 ↓：减少 ↔：不变

02 生长激素缺乏症的骨骼表现与治疗

儿童期起病的GHD不仅导致矮小，亦会影响成年后骨质量

GHD的发病年龄、严重程度以及是否合并其他垂体激素缺乏是决定GH对骨质量影响的重要因素。当GHD发生于青春期前时，骨成熟受损并导致身材矮小，且往往存在成年期骨质量受损，骨折风险增加。患有多种垂体激素缺乏症和未经治疗的GHD患者骨折率较健康人群增加40%~50%。

早期起始GH治疗且过渡期持续GH治疗有利于骨健康

GH治疗可激活骨重塑单位，扩大重塑空间并增加骨面积、骨膜形成，增强骨转换率。骨形成和骨吸收标志物在GH治疗开始后的最初几个月内增加，然而，该效应是双相的。GH治疗3个月后以骨吸收增强为主，6~12个月后骨形成占优。GH治疗12~18个月后骨矿物质密度（BMD）增加，并且随着治疗时间的延长，BMD持续增加，最长可达15年。男性的BMD反应大于女性。

早期开始并在过渡期持续GH治疗对于确保儿童期起病的GHD（CO-GHD）患者获得最佳骨骼结局至关重要。在青春期前和青春期开始GH治疗除支持正常的线性生长外，亦有助于在成年早期达到遗传决定的峰值骨量。相反，延迟GH治疗会导致日后骨量减少或骨质疏松风险增加。

03 肢端肥大症患者的骨骼问题

肢端肥大症患者因 GH / IGF-1过量，骨转换显著增强（骨形成与骨吸收标志物均升高），骨微结构受损，导致椎体骨折风险升高。即使治疗后 GH / IGF-1水平恢复正常，患者骨折风险仍未降低，治疗后骨微结构改善有限。

表2 GHD和肢端肥大症对骨健康参数的影响及治疗后变化

注：↑：增加，↓：减少，↔：不变。*：合并未治疗的性腺功能减退症或合并肾上腺皮质功能减退症糖皮质激素过度治疗时的骨折风险。

04 特殊人群中GH与骨骼的关联

在厌食症患者中，慢性营养不良导致GH抵抗，表现为GH升高、IGF-1降低，腰椎BMD下降，GH治疗无法提升IGF-1和骨转换标志物，而IGF-1治疗可使骨形成标志物增加。肥胖人群存在相对GHD，虽BMD正常，但骨折风险升高。一项纳入77例肥胖受试者的研究显示，GH治疗18个月后，桡骨BMD和胫骨皮质厚度下降，停药6个月后可恢复。GH治疗初期BMD轻度的下降可能与骨重塑空间增加相关。在患有骨质疏松症的老年人中，GH治疗对BMD的影响结果不一，Meta分析显示其无法降低骨折风险，因此不推荐常规使用。

研究结论

GH / IGF-1轴是骨骼生长与重塑的关键调控通路，GH缺乏或过量均会导致骨骼健康问题。GHD患者因成骨细胞生成受损，骨密度降低，骨折风险升高。对于GHD患者，早期、长期GH治疗可优化峰值骨量获取、降低骨折风险，尤其儿童期起病者需重视青春期前起始GH干预。

参考文献

Yuen KCJ. Growth Hormone and Bone: Preclinical and Clinical Perspectives[J]. Endocr Pract. 2025;31(9):1197-1206.