PDE4B抑制剂在特发性肺纤维化治疗中的突破性进展与临床应用

PDE4B抑制剂在特发性肺纤维化治疗中的突破性进展与临床应用

作者：黄浩

单位：内江市第一人民医院 GCP机构办

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性、致死性的间质性肺疾病，预后极差，中位生存期仅约3年。2025年，选择性PDE4B抑制剂那米司特片在中国获批用于治疗成人IPF，这是十年来该领域的重大突破。本文综述了PDE4抑制剂的作用机制、临床证据及应用前景，探讨了从"精准抑制"的药物开发策略，并分析了PDE4抑制剂在IPF及其他纤维化疾病中的潜在价值。

一、引言

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种病因不明的慢性进行性纤维化性间质性肺炎，以肺功能进行性下降、呼吸困难加重为特征[1]。该病多见于50岁以上人群，男性发病率略高于女性。IPF的病理特征是肺泡上皮反复微损伤导致异常修复过程，成纤维细胞过度增殖和细胞外基质过度沉积，最终导致肺组织结构破坏和功能丧失[2]。

IPF的预后极差，中位生存期约为诊断后3年，5年生存率低于多种常见癌症，因此常被称为不是"癌症的癌症" [3]。全球约有数百万患者受IPF影响，其中进展性纤维化亚群（Progressive Fibrosing-Interstitial Lung Diseases, PF-ILD）的疾病负担更为严重[4]。目前IPF的治疗选择有限，现有抗纤维化药物虽能延缓疾病进展，但在耐受性、依从性和长期疗效方面仍存在未满足的医疗需求[5]。

二、PDE4抑制剂的作用机制与发展历程

2.1 PDE4的生物学功能

磷酸二酯酶4（Phosphodiesterase 4, PDE4）是调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平的关键酶，通过水解cAMP为5'-AMP，终止cAMP介导的信号传导[6]。PDE4家族包括四个亚型（PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D），在不同组织和细胞类型中的分布和功能存在差异[7]。PDE4主要分布在各种炎症细胞和免疫细胞内，在调节炎症反应中发挥重要作用。

PDE4的抑制可以提高细胞内cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA），进而磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（CREB），调节下游基因表达，发挥抗炎、抗纤维化等生物学效应[8]。研究表明，PDE4抑制剂可以抑制促炎介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-23（IL-23）等的产生，同时促进抗炎介质的释放[9]。

图1 心肌钙信号调节的多层次PDE信号复合体机制

磷酸二酯酶4B（PDE4B）作为A激酶锚定蛋白15/18（AKAP15/AKAP18α）信号复合体的组分，与心脏L型钙离子通道（LTCC）复合体相关联，调节钙电流并保护小鼠免受室性心律不齐。AKAP6（mAKAP）作为含PDE4D3信号复合体的支架蛋白，参与调节肌动蛋白网格钙释放通道的钙离子释放。PDE3A作为肌浆网/内质网钙ATP酶（SERCA）AKAP18δ信号复合体的组分，是cAMP对肌浆网钙摄取效应的重要调节因子[7]。

缩写：NCX，钠钙交换器；PKA，蛋白激酶A；PKA-C，PKA催化域；PKA-R，PKA调节域；PLB，磷酸化叶酸结合蛋白；PMCA，质膜钙转运ATP酶；PP2A，蛋白磷酸酶2A；Rg，PP2A调节亚基；TNNC，肌动球蛋白C；TNNI，肌动球蛋白I。

2.2 从非选择性到选择性PDE4抑制策略的演进

2.2 从PDE4抑制剂罗氟司特到选择性PDE4B抑制那米司特

PDE4抑制剂如罗氟司特（Roflumilast）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性发作期显示出疗效，其机制可能同时作用于多个PDE4亚型，有恶心、呕吐、腹泻、头痛等不良反应 [10]。罗氟司特的临床研究显示，该药可使COPD患者需用激素治疗的中重度急性加重发生率下降约17%，临床应用中应关注胃肠道不良反应；有些患者会有体重减轻的现象，尤其需要关注极少数"自杀倾向"等神经系统不良反应[11]。

图2 罗氟司特500μg/天治疗COPD患者的不良事件发生率汇总分析 （8项随机对照试验合并分析：

发生率≥2%且高于安慰剂组的不良事件）[10，11]

PDE4B被认为是调节炎症反应的主要亚型，选择性抑制PDE4B有望在保持抗炎、抗纤维化效果的同时，减少不良反应的发生[12]。基于这一理念，新一代选择性PDE4B抑制剂应运而生，那米司特（Nerandomilast）即是其中的代表性药物。

三、那米司特的临床研究证据

3.1 关键临床试验

2022年，Richeldi等在《新英格兰医学杂志》发表了一项评估选择性PDE4B抑制剂那米司特片治疗IPF的随机对照研究[13]。该研究纳入了147例IPF患者，随机分配接受那米司特或安慰剂治疗12周。结果显示，那米司特组患者的用力肺活量（FVC）下降速度明显减缓，且耐受性良好，胃肠道不良反应发生率显著低于既往泛PDE4抑制剂的报道。

随后开展的III期临床试验FIBRONEER-IPF采用双盲、随机、安慰剂对照设计，以52周FVC变化为主要终点，是全球多中心的注册性研究[14]。该研究进一步证实了那米司特在延缓IPF患者肺功能下降方面的疗效，并且显示出良好的长期安全性。基于这些临床证据，那米司特获得了美国FDA的突破性疗法认定，并于2025年在中国获批上市[15]。

图3 FIBRONEER-IPF随机对照试验的研究设计框架

FIBRONEER-IPF试验设计。*随机化将按照是否使用背景抗纤维化药物（尼达尼布/吡非尼酮与不使用）进行分层。†第1天。B部分将从第10次访视至试验结束（EOT）在可变时间段内开始；患者将继续使用盲法试验药物，每12周进行一次试验访视。预计研究结束时间（EOS）为第130周，假定招募期为18个月。BID，一日两次；EOS，研究结束；EOT，试验结束（即最后一例随机患者达到52周治疗）；R，随机化[14]。

3.2 安全性与耐受性

与传统PDE4抑制剂相比，那米司特的安全性有了显著改善。临床试验中最常见的不良反应包括轻度胃肠道不适、食欲变化和头痛，但发生率和严重程度均明显低于非选择性PDE4抑制剂[16]。重要的是，那米司特治疗组的治疗中断率较低，表明患者对该药物的耐受性和依从性良好。

四、PDE4抑制剂的多领域应用前景

4.1 进展性纤维化性间质性肺病

除IPF外，PDE4B抑制剂在其他进展性纤维化性间质性肺病中也显示出潜力。2024年4月，FDA授予那米司特用于治疗进展性肺纤维化（Progressive Pulmonary Fibrosis, PPF）的突破性疗法认定[17]。这一认定基于该药物在多种病因导致的肺纤维化中均显示出的疗效。

4.2 神经系统疾病

研究发现，PDE4在中枢神经系统广泛分布，与认知功能、情绪调节密切相关[18]。PDE4抑制剂在阿尔茨海默病、创伤性脑损伤等神经系统疾病的动物模型中显示出神经保护作用。研究表明，选择性PDE4B抑制剂可以改善认知功能障碍，其机制可能与调节cAMP/PKA/CREB信号通路、减轻神经炎症有关[19]。

4.3 皮肤科应用

PDE4抑制剂在皮肤科领域也有重要应用。罗氟司特乳膏已在国内递交用于斑块状银屑病的上市申请，强调"起效快、体验佳"等特点[20]。这为外用PDE4抑制策略提供了新的治疗选择。

五、结论与展望

选择性PDE4B抑制剂那米司特的获批上市，标志着IPF治疗进入了新阶段。从"泛靶点"到"精准抑制"的药物开发策略，不仅提高了治疗效果，更重要的是改善了药物的安全性和耐受性，为患者的长期规范治疗提供了可能。

未来的研究方向包括：（1）探索PDE4B抑制剂与现有抗纤维化药物的联合治疗策略；（2）开发更具选择性的PDE4亚型抑制剂；（3）扩展PDE4抑制剂在其他纤维化疾病中的应用；（4）深入研究PDE4抑制剂的神经保护作用机制。随着对PDE4生物学功能认识的深入和药物开发技术的进步，PDE4抑制剂有望在更多疾病领域发挥重要作用，为患者带来新的治疗希望。

图4 从泛靶向到精准阻断：磷酸二酯酶选择性抑制的技术进展

鉴于PDE异构体的巨大多样性，每种异构体均具有独特的组织表达谱、亚细胞定位和蛋白-蛋白相互作用，越来越明显的是，需要进行PDE功能的选择性靶向以获得疗效，同时减少不良副作用[21]。

小分子抑制剂（如西洛美司特）易于开发出具有家族特异性的抑制剂（例如，靶向PDE4而非PDE3）；然而，异构体特异性仍是一项挑战（例如，西洛美司特对PDE4D的抑制相对于PDE4B的选择性仅为7倍）。相反，基因治疗（即表达重组构建体以敲低或恢复给定PDE异构体的表达）和显性失活方法（即表达催化失活的PDE4D5，使其从内源性异构体中取代其相互作用伙伴）可以专一性地靶向异构体亚型（例如，靶向PDE4D5而不靶向PDE4D3或PDE4B）。尽管如此，显性失活方法会影响该异构体调控的所有微区室内的信号传导。最高的特异性可通过肽类/小分子结合破坏剂或诱变方法（未展示）来实现，这些方法设计用于阻止特定PDE异构体与特定伙伴的结合，从而仅改变一个特定复合体内的信号传导。如图所示，专一性阻断PDE4D5与β-连环蛋白相互作用的破坏肽会导致EPAC1被招募到β2肾上腺素受体（βAR），但会使PDE4D5对热休克蛋白20（HSP20）和RACK1复合体的调节保持不变[21]。

参考文献

1. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(5):e44-e68.

2. Lederer DJ, Martinez FJ. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2018;378(19):1811-1823.

3. Vancheri C, Failla M, Crimi N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology. Eur Respir J. 2010;35(3):496-504.

4. Maher TM, Bendstrup E, Dron L, et al. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2021;22(1):197.

5. Cottin V, Teague R, Nicholson L, et al. The Burden of Progressive-Fibrosing Interstitial Lung Diseases. Front Med (Lausanne). 2022;9:799912.

6. Keravis T, Lugnier C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isozymes as targets of the intracellular signalling network: benefits of PDE inhibitors in various diseases and perspectives for future therapeutic developments. Br J Pharmacol. 2012;165(5):1288-1305.

7. Maurice DH, Ke H, Ahmad F, et al. Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(4):290-314.

8. Houslay MD, Schafer P, Zhang KY. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a therapeutic target. Drug Discov Today. 2005;10(22):1503-1519.

9. Spadaccini M, D'Alessio S, Peyrin-Biroulet L, et al. PDE4 Inhibition and Inflammatory Bowel Disease: A Novel Therapeutic Avenue. Int J Mol Sci. 2017;18(6):1276.

10. Garnock-Jones KP. Roflumilast: A Review in COPD. Drugs. 2015;75(14):1645-1656.

11. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374(9691):685-694.

12. Herrmann FE, Hesslinger C, Wollin L, et al. BI 1015550 is a PDE4B Inhibitor and a Clinical Drug Candidate for the Oral Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Pharmacol. 2022;13:838449.

13. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2022;386(23):2178-2187.

14. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Design of a phase III, double-blind, randomised, placebo-controlled trial of BI 1015550 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (FIBRONEER-IPF). BMJ Open Respir Res. 2023;10(1):e001563.

15. Boehringer Ingelheim. Boehringer Ingelheim announces Breviact (nerandomilast tablets) approved by China National Medical Products Administration for treatment of adult idiopathic pulmonary fibrosis. 2025.

16. Chambers RC. Preferential PDE4B Inhibition - A Step toward a New Treatment for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2022;386:2230-2231.

17. Keith R, Nambiar AM. Potential of phosphodiesterase 4B inhibition in the treatment of progressive pulmonary fibrosis. Thorax. 2024;79(1):23-30.

18. Huang H, Ma ZC, Wang YG, et al. Ferulic acid alleviates Abeta25-35- and lipopolysaccharide-induced PC12 cellular damage: a potential role in Alzheimer's disease by PDE inhibition. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015;53:828-837.

19. Titus DJ, Wilson NM, Freund JE, et al. Chronic Cognitive Dysfunction after Traumatic Brain Injury Is Improved with a Phosphodiesterase 4B Inhibitor. J Neurosci. 2016;36(27):7095-7108.

20. Lebwohl MG, Papp KA, Stein Gold L, et al. Trial of Roflumilast Cream for Chronic Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2020;383(3):229-239.

21. Baillie GS, Tejeda GS, Kelly MP. Therapeutic targeting of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterases: inhibition and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2019;18:770-796.