【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2025年10月）

编者按：10月Hepatitis B Foundation网站乙肝新药表单更新迟滞，为帮助大家更准确及时地获取全球乙肝新药最前沿信息，肝霖君查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料以及AASLD2025大会摘要中的乙肝新药报道做了系统整理，并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。

本期表单更新有：表观遗传编辑药物CRMA-1001进入I/II期临床；siRNA药物SA1211和HECN30227进入I期临床。新增处于临床I期的治疗性疫苗CLB-4000、PAPD5/7抑制剂BJT-628；新增处于临床前的免疫调节剂CG-1999、TLR-8激动剂HEC191834；新增CLB-4000+PEG IFNα和HECN30227+HEC191834的联合治疗研究。

新药联合治疗的探索明显加速，包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标，企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。

1. ZM-H1505R

挚盟医药的衣壳抑制剂ZM-H1505R目前处于III期临床阶段。在本次AASLD2025大会摘要中公布了该产品的II期临床数据，ETV经治、50 IU/mL≤HBV DNA<2000 IU/mL的慢乙肝患者随机接受ZM-H1505R 50 mg、100 mg或安慰剂治疗48周，随访12周，随访期间继续服用ETV。共82例受试者纳入FAS集，平均年龄40.6岁，HBeAg阳性患者占79.3%。第24周，安慰剂、50 mg和100 mg组实现HBV DNA≤10 IU/mL的患者比例分别为14.3%、46.2%和82.1%，到第48周分别为10.7%、53.8%和78.6%；100 mg组HBV DNA下降最快，达到HBV DNA≤10 IU/mL的中位时间为3.07周。

2. GSK3228836序贯PEG IFNα

B-Together研究中NAs经治患者接受GSK3228836治疗12/24周后序贯PEG IFNα治疗24周，随后仅维持NAs随访24周。B-Sure研究纳入B-Together研究结束时13例实现完全应答（CR，HBsAg<LLOQ且HBV DNA<LLOQ）和8例实现部分应答（PR，LLOQ<HBsAg<100 IU/mL且HBV DNA<LLOQ）的患者，进入B-Sure研究后3个月评估是否NA停药。

CR患者中，12/13在第3个月实现NAs停药；9例患者在NAs停药后6个月维持CR，达到临床治愈；8例临床治愈患者继续随访6个月，7/8维持临床治愈；2例临床治愈患者继续随访12个月，2/2维持临床治愈，临床治愈持久性好。

PR患者中，3/8在第3个月实现NAs停药，无患者达到临床治愈，2例在NAs停药后12个月维持PR，获HBsAg<100 IU/mL的患者很难通过停药获得临床治愈。

3. CRMA-1001

Chroma Medicine的表观遗传编辑药物CRMA-1001进入I/II期临床（NCT07200193），这是一项开放标签、多中心研究，旨在评估单次、多次递增剂量的CRMA-1001在成年慢乙肝患者中的安全性及PK、PD。

AAV-HBV小鼠模型研究显示，单次注射CRMA‑1001可诱导剂量依赖性、持久（至少6个月）且显著的HBV生物标志物抑制，HBsAg降幅可达3.5 lg；在剂量高达2 mg/kg 时也未观察到耐受性问题。接受单次0.5-2 mg/kg剂量的小鼠中，HBsAg清除率为10%-70%，HBV DNA检测不到的比例为20%-90%；1 mg/kg剂量连续给药3次可显著改善疗效，90%的实验鼠体内HBsAg、HBeAg及HBV DNA均检测不到。

4. SA1211

苏州时安生物的siRNA药物SA1211获批临床（CXHL2500818），进入I期临床阶段。

5. CLB-4000

CLB-4000是ClearB Therapeutics开发的一款治疗性疫苗，由两种改良的HBsAg（CLB-405和CLB-505）加皂苷佐剂（TQL-1055）组成，目前处于Ib期临床（ACTRN12625000250437/ACTRN12625000204448），该研究分为多个随机及非随机队列，旨在评估NA经治慢乙肝患者接受CLB-4000单药或联合PEG IFNα治疗的安全性、耐受性和疗效。

ClearB Therapeutics还有另一款治疗性疫苗CLB-3000也处于Ib期临床，CLB-3000同样包含两种改良的HBsAg（CLB-405和CLB-505），区别在于佐剂使用氢氧化铝凝胶（Alhydrogel®）。

6. BJT-628

BJT-628是Bluejay Therapeutics开发的一款口服小分子PAPD5/7抑制剂，目前处于I期临床。BJT-628属于前药，进入体循环后经酶促水解反应生成活性代谢物BJT-338。

I期研究纳入健康受试者分别接受BJT-628单次递增剂量（35/105/315 mg）和多次递增剂量（每日35/105 mg，持续14天）给药，显示不论单次或多次递增剂量给药TEAEs发生率均为50%，所有TEAEs均为1-2级，最常见的TEAEs为头痛（12.5%）和消化不良（8.3%）；PK特征显示药物吸收迅速，前药和活性代谢物的半衰期均较短，分别约为0.9-1小时和1.4-1.6小时，连续给药14天未观察到明显蓄积。

7. CG-1999

CG-1999是上海柯君医药独立研发的基于mRNA的免疫调节剂，能够有效刺激机体免疫机制，改善HBV特异性T细胞耗竭状态，目前处于临床前研究阶段。

HBV感染小鼠经CG-1999单药治疗HBsAg下降了1.4 log10 IU/mL，经CG-1999与siRNA联合治疗HBsAg降至检测不到水平（下降>3 log10 IU/mL），CG-1999与siRNA或ASO联合治疗均使HBsAg和HBV DNA快速、大幅降低且疗效持续至治疗结束后至少10周。在CG-1999治疗过的小鼠体内观察到大量HBV特异性CD8+ T细胞群，与siRNA联合治疗后HBV特异性CD8+ T细胞应答更显著。

8. HECN30227和HEC191834

HECN30227是东阳光药业开发的一款siRNA药物，该产品于近日获批临床（CXHL2500818），进入I期临床阶段。

HEC191834是东阳光药业开发的一款TLR-8激动剂，目前处于临床前研究阶段。该产品对hTLR-8具有强效激动作用（EC50=16 nM），对hTLR-8的选择性超过hTLR-7的6250 倍。可诱导hPBMCs产生IL-12p40、IFN-γ、IL-8和TNFα。在原代人肝细胞中显示出抗HBV作用，抑制HBV DNA、HBV RNA和HBsAg的EC50值分别为10.6 nM、8.8 nM和127.6 nM。在食蟹猴中，HEC191834以剂量依赖性方式显著增加IL-12p40水平。

在AAV-HBV转导的TLR8人源化小鼠中评估了为期4周的安慰剂、HECN30227、HEC191834或两者联合治疗的效果，显示HEC191834可诱导产生IL-12p40、TNF-α、anti-HBs以及HBV特异性IFN-γ+ CD4+/CD8+ T细胞；3 mg/kg的HECN30227和30 mg/kg的HEC191834相比安慰剂均显著降低了血清HBV DNA和HBsAg水平，两者联合协同增强了anti-HBs和HBV特异性IFN-γ+ T细胞水平。