GnRHa联合生长激素治疗中枢性性早熟女孩可显著改善终身高

编者按：

中枢性性早熟（CPP）是由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能提前启动、促性腺激素释放激素（GnRH）增加，导致性腺发育并分泌性激素，使女童8岁前、男童9岁前出现内、外生殖器发育和第二性征呈现。促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）是目前国内外治疗CPP的常用药物，通过抑制性发育来延缓骨骼成熟，从而追赶身高。青春期早期（EP）是指在正常青春期的早期阶段（女童通常在8 - 10岁，男童在9 - 11岁）出现青春期发育，并且进展迅速。EP与CPP具有相似的临床表现和潜在的不良影响，部分共识推荐GnRHa治疗。

来自四川大学华西第二医院的张伶俐教授团队通过系统评价和荟萃分析，全面评估了药物治疗CPP和EP儿童的疗效和安全性，研究表明：GnRHa治疗可改善CPP女孩的终身高，与rhGH联合治疗的身高获益显著优于GnRHa单药，治疗前应考虑多囊卵巢综合征的风险增加。

研究方法：

检索7个数据库（PubMed、Embase、CENTRAL、CNKI、CBM、维普、万方）和2个试验注册平台（ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP），时间从建库至2023年12月，检索词包括"性早熟"、"青春期早期"、"促性腺激素释放激素激动剂"等MeSH词和自由词。纳入随机对照试验（RCT）和非随机干预研究（NRSI，包括非随机对照试验和队列研究），评估药物治疗CPP或EP儿童的疗效和安全性，比较GnRHa联合rhGH与GnRHa单药治疗，或GnRHa单药治疗与未治疗；疗程至少1年。

主要结局指标：终身高（FH）、FH - 初始预测成年身高（PAH）。次要结局指标：FH标准差评分（SDS）、FH SDS - PAH SDS、FH - 目标身高（TH）、停药与初始治疗之间的PAH差异（ΔPAH）。

研究结果：

1. 纳入研究的特征

最终纳入55项研究，包括11项RCT和44项NRSI（均为队列研究）。共4633例患儿，其中97.47%为女孩。这些研究来自13个国家，中国的研究数量最多（19项）。32项研究（58.18%）比较了GnRHa单药治疗与未治疗，20项研究（36.36%）比较了GnRHa联合rhGH与GnRHa单药治疗，3项研究（5.45%）同时比较了这三组。

表1：纳入研究的特征

2. GnRHa单药治疗的身高获益显著优于未治疗

FH：32项研究，共2995例女孩。治疗组的FH显著高于未治疗组（MD 2.51, 95% CI 1.26 - 3.76, P < 0.001, I² = 97%）。

FH - PAH：8项研究，共897例女孩。治疗组的身高获益显著大于未治疗组（MD 3.25, 95%CI 1.96 - 4.55, P < 0.001, I² = 89%）。

FH SDS：11项研究，918例女孩。治疗组与未治疗组之间的FH SDS无显著差异（MD 0.09, 95% CI −0.36 - 0.53, P = 0.69, I² = 98%）。

FH - TH：10项研究，914例女孩。相比未治疗组，治疗组的FH更接近TH（MD 2.90, 95%CI 0.82 - 4.98, P = 0.006, I² = 96%）。

安全性：12项研究（1238例女孩）显示治疗组与未治疗组在FH时BMI无显著差异。8项研究（850例女孩）显示治疗组的多囊卵巢综合征（PCOS）发生率显著高于未治疗组（RR 1.93, 95% CI 1.26 - 2.98, P = 0.003; I² = 0%）。

3. GnRHa联合rhGH治疗的身高获益显著优于GnRHa单药治疗

FH：16项研究，共1181例女孩。GnRHa联合rhGH组的FH显著高于GnRHa单药组（MD 1.58, 95%CI 0.66 - 2.51, P < 0.001, I² = 84%）。

FH - PAH：13项研究，共1073例女孩。GnRHa联合rhGH组的身高获益显著大于GnRHa单药组（MD 3.43, 95% CI 2.24 - 4.63, P < 0.001, I² = 91%）。

FH SDS：6项研究，共550例女孩。联合治疗组与单药组之间无显著差异（MD -0.01, 95%CI -0.41 - 0.38, P = 0.94, I² = 83%）。

FH SDS - PAH SDS：2项研究，248例女孩。相比GnRHa单药组，GnRHa联合rhGH组的身高改善更显著（MD 0.33, 95% CI 0.04 - 0.62, P = 0.02, I² = 0%）。

FH - TH：10项研究，994例女孩。相比GnRHa单药组，GnRHa联合rhGH组的FH更接近TH（MD 2.52, 95% CI 1.63 - 3.40, P < 0.001, I² = 87%）。

ΔPAH：11项研究，共894例女孩。GnRHa联合rhGH组的ΔPAH改善更显著（MD 3.36, 95% CI 3.23 - 3.49, P < 0.001, I² = 0%）。

安全性：数据有限。仅1项研究（82例女孩）显示GnRHa联合rhGH组与GnRHa单药组在FH时BMI无显著差异；1项研究（29例女孩）显示这两组之间的PCOS发生率无显著差异。

图1：GnRHa单药 vs. 未治疗，GnRHa联合rhGH vs. GnRHa单药的疗效结局比较

4. 8岁前开始治疗对CPP女孩的身高改善更显著

进一步亚组分析，在6 - 8岁进入青春期的女孩中，GnRHa单药组的FH和身高获益均显著优于未治疗组（FH: MD 4.83, 95% Cl 3.29 - 6.17; FH - PAH: MD 4.69, 95% Cl 3.16 - 6.23）。在8岁后开始青春期的患儿中，GnRHa单药组的身高获益显著优于未治疗组（MD:3.16, 95% CI 1.80 - 4.53），但两组的FH无显著差异（MD 0.28, 95% CI -1.51 - 2.07）。因此，在8岁前开始进行药物干预可能比8岁后更为有效。GnRHa联合rhGH组与GnRHa单药治疗组的对比也呈现类似差异，但当治疗疗程＜2年时，这两组之间未观察到显著差异。

图2：CPP和EP女孩亚组分析（不同起病年龄和治疗年龄）的疗效结局

研究结论：

GnRHa治疗可改善CPP女孩的终身高，在8岁前开始治疗可能获得更多的身高获益。GnRHa联合rhGH的治疗疗效显著优于GnRHa单药，但联合疗程＜2年时无显著差异。8岁后开始青春期的女性患儿接受药物干预不能改善终身高。药物干预对CPP和EP女孩的BMI影响较小，但长期可能增加PCOS的发生风险。目前，男性患儿进行药物干预的研究缺乏，其在临床实践中也应同样重视，未来可开展高质量的前瞻性研究进一步探索。

参考文献：

Yang CS, Liu Z, Zeng LN, et al. Pharmacotherapy for children with central precocious puberty or early puberty: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2025, 104(31): e41936.