精子畸形？ZDHHC19揭示染色质重塑密码

精子发生是一个高度精细的分化过程，其中，组蛋白被精蛋白取代的"组蛋白-精蛋白交换"过程，是实现染色质极度浓缩的关键步骤。这一阶段的异常常导致染色质结构松散、精子运动障碍乃至男性不育。

ZDHHC19 是一类含 DHHC 结构域的棕榈酰转移酶，此前研究显示它在肿瘤、神经和免疫系统中调控蛋白定位与功能，但其在生殖过程中的作用尚不清楚。

2025年10月17日，上海交通大学与复旦大学附属妇产科医院联合团队在《Science Advances》杂志发表了题为《Palmitoyltransferase ZDHHC19 regulates histone-to-protamine exchange during spermiogenesis in mice》的研究论文。

该研究首次揭示棕榈酰转移酶ZDHHC19通过催化组蛋白H3第110位半胱氨酸的棕榈酰化（palmitoylation）修饰，调控精子发生过程中关键的组蛋白-精蛋白交换过程，为理解男性不育的分子机制提供了新的理论依据和治疗靶点。

文章亮点：

1. 技术突破：精确构建多模型揭示Zdhhc19功能

研究团队通过 CRISPR/Cas9 技术建立了全身敲除、细胞特异性敲除及催化位点突变（C142S）三种小鼠模型，系统解析 Zdhhc19 的功能来源与依赖机制。

2. 机制创新：发现H3棕榈酰化调控染色质重塑

研究首次证明 ZDHHC19 是催化组蛋白H3棕榈酰化的关键酶，其作用位点为 Cys110。该修饰可削弱 H3-H4 相互作用、增加染色质开放性，进而促进组蛋白清除与精蛋白替换。

3. 关键发现：ZDHHC19缺失直接导致雄性不育

Zdhhc19 缺失小鼠表现为完全不育，精子出现"头部弯曲"畸形、染色质浓缩不足及组蛋白保留异常，揭示男性不育的全新分子机制。

一、雄性不育与基因缺失

Zdhhc19在小鼠中以睾丸为主表达（在其它组织中表达量很低/可忽略），并在单倍体精子（haploid spermatids）中富集。研究人员首先建立了条件性基因敲除小鼠，发现仅当Zdhhc19在生殖细胞中被敲除时，雄鼠出现完全不育和精子严重畸形；而在支持细胞中敲除则不影响生育力。

图1. Zdhhc19基因敲除小鼠生殖细胞功能方面验证

二、染色质缺陷与精子畸形

研究发现，Zdhhc19缺失并不影响睾丸整体形态或精子发生早期过程。进一步分析显示，Zdhhc19⁻/⁻精子普遍出现头部与中段呈180°弯曲的形态异常，属于典型的头基部弯曲畸形，与染色质浓缩异常有关。

电子显微镜观察及染色质结构分析表明，缺失Zdhhc19的精子核染色质致密度下降、空泡增多、DNA片段化率显著升高。

图2. Zdhhc19缺失通过破坏染色质凝聚影响精子发生

三、酶活性缺失验证

研究者为验证ZDHHC19的酰基转移酶（PAT）活性是否对精子发生至关重要，构建了携带催化位点突变的Zdhhc19^C142S/C142S基因敲入小鼠。虽然该突变对Zdhhc19的mRNA和蛋白整体水平影响不大，但显著降低了ZDHHC19的自棕榈酰化水平，证明其PAT活性受损。

功能分析显示，Zdhhc19^C142S/C142S雄鼠的生育力明显下降，包括受孕率和每胎仔鼠数显著减少。

图3. ZDHHC19的PAT活性对精子发生影响的探究

四、棕榈酰化蛋白组学筛选

通过棕榈酰化蛋白组学筛选，研究团队发现组蛋白 H3 是ZDHHC19 的主要底物。体外实验表明，H3 棕榈酰化可削弱 H3-H4 之间的结合力，使核小体结构更易解聚。

ChIP-qPCR 和 ATAC-seq 分析显示，Zdhhc19⁻/⁻ 精子单倍体细胞中染色质可及性下降，H3 与 DNA 结合增强，从而阻碍精蛋白进入。

图4. 质谱与生化实验证实组蛋白H3是ZDHHC19的直接底物

总结与展望

本文揭示了棕榈酰化作为一种新型组蛋白修饰形式，通过调控组蛋白-精蛋白交换这一关键步骤，在精子发生中完成了染色质的重塑。这一发现首次将脂质修饰机制与精子染色质重塑直接联系，为理解男性不育的分子基础提供了新思路。