共抑制性免疫检查点KLRC1

KLRC1是NKG2-A/NKG2-B型II整合膜蛋白，是NKG2-A/B-激活的自然杀伤受体，又称为CD159a，CD94/NKG2A与其配体HLA-E结合抑制免疫活性，并有助于防止自身免疫性疾病的发生和进展。NKG2A-HLA-E通路作为抗肿瘤反应中的关键检查点，为改善癌症患者预后的新型免疫治疗策略铺平了道路。

（数据来源 Li Y, et al. J Immunother Cancer. 2024）

KLRC1的表达分布

KLRC1主要表达在NK细胞和T细胞中，和一些T细胞包括Th2细胞、αβ CD8+T细胞和γδ CD8+T细胞（Vδ1和Vδ2）表面。

非经典主要组织相容性复合体（MHC）I类分子HLA-E是KLRC1主要的配体，它在不同细胞上低水平表达，并在许多癌症类型中上调。

（数据来源 unprot）

KLRC1的结构和其配体

NKG2A是C型凝集素超家族的成员。其基因定位在第12号染色体的自然杀伤（NK）复合区，并由七个外显子组成。NKG2A是一种单跨膜II型整合膜糖蛋白，包含细胞质、跨膜以及细胞外凝集素样结构域。其细胞内部分具有两个ITIMs，参与抑制信号转导。NKG2A和一个由杀伤细胞凝集素样受体D1编码的NK细胞表面膜蛋白CD94形成一个由二硫键连接的异二聚体复合物CD94/NKG2A。

（数据来源 Li Y, et al. Front Immunol. 2014）

KLRC1-HLA-E免疫检查调控

癌症细胞表达的HLA-E与CD94/NKG2A的相互作用已被证明会限制CD8+肿瘤浸润T细胞和NK细胞的抗肿瘤反应在不同癌症类型中。

肿瘤细胞上的多肽负载的HLAE与CD8+T细胞上的NKG2A-CD94相互作用导致NKG2A的胞质免疫受体酪氨酸抑制基序（ITMs）磷酸化，激活细胞内的磷酸酶SHP1，从而抑制通过含免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的T细胞受体（TCR）或激活NKG2家族受体（如NKG2D）进入的激活信号。导致CD8+T细胞的细胞毒性活性受到抑制。在使用抗NKG2A抗体进行免疫检查点抑制期间，CD8+T细胞中的抑制信号被关闭，从而使通过NKG2D-MICA/B进行刺激或通过CD3-TCR复合物进行共刺激，从而诱导肿瘤细胞溶解。

（数据来源 Creelan BC, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019）

（数据来源 Li Y,et al. J Immunother Cancer. 2024）

KLRC1的靶向治疗

由于NKG2A在肿瘤微环境中的免疫抑制作用表明，阻断NKG2A可能是一种潜在的治疗方法，以改善NK细胞和T细胞的免疫反应，NKG2A阻断可能增强NK细胞和CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫，目前许多靶向NKG2A的抗体药物在临床研究中。

（数据来源 Li Y, et al. J Immunother Cancer. 2024）

Monalizumab（IPH2201）是一种潜在的同类首个免疫检查点抑制剂，靶向表达在肿瘤浸润的细胞毒性CD8+T细胞和NK细胞上的NKG2A受体。Monalizumab是一种阻断抗体，能够阻止表达HLA-E的肿瘤细胞对CD8+T细胞和NK细胞的抑制。通过同时作用于先天性和适应性免疫系统，Monalizumab可能重新建立广泛的抗肿瘤反应。它主要用于治疗非小细胞肺癌。目前有许多针对Monalizumab的临床实验。PACIFIC-9是一项临床试验，评估（抗PD-L1）联合Monalizumab（抗NKG2A）或oleclumab（抗CD73）在不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效，这些患者在接受铂类为基础的同步化疗放疗后未出现进展。

（数据来源 innate-pharma官网）

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