内膜学术专栏（第9期）| 子宫内膜如何为胚胎打造“免疫特区”

在辅助生殖技术（ART）高速发展的今天，一个令人心碎的现象仍困扰着无数家庭：‌约35% 经形态学评估的优质胚胎在植入子宫后并未顺利妊娠‌，部分患者甚至经历多次失败，被笼统贴上"反复种植失败（RIF）"的标签。如同精心培育的"生命种子"撒在看似肥沃的"土壤"里，却始终无法生根发芽--问题可能出在我们肉眼难以洞察的子宫内膜"免疫战场"上。

胚胎着床：一场精妙的免疫平衡术

胚胎着床是神秘又复杂的生命过程，在生命孕育之初，母体的子宫内膜正在进行一场精密的免疫重塑，只为迎接那颗"生命种子"--胚胎的到来。

当胚胎抵达子宫时，母体将面临的是一道关键的免疫学选择题--排斥or接纳（容受）？作为携带一半父源基因的"半异体"胚胎本应被母体免疫系统识别并触发排异反应。然而，子宫内膜却展现出惊人的免疫容受性，通过一系列精妙调控，由高度戒备的"防御状态"转变为"接纳（容受）状态"，为胚胎着床打造了独特的免疫微环境。

2025年的诺贝尔医学奖关注的"外周免疫耐受"理论，正是解释这一现象的关键--母胎界面通过抑制性免疫细胞与抗炎因子的协同作用，构建了免疫容受微环境，实现了对胚胎的主动免疫豁免。

在子宫内膜免疫容受微环境建立过程中，子宫内膜中的调节性T细胞（Treg细胞）和辅助性T细胞（Th细胞）、巨噬细胞及子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）等免疫细胞扮演着关键角色。

01调节性T细胞：免疫耐受的守护者

调节性T细胞（Treg细胞）是母胎免疫耐受的核心调控者。这些细胞特征性表达Foxp3转录因子，具有强大的免疫抑制功能。

在胚胎着床过程中，母体Treg细胞被父系抗原激活并大量扩增，聚集在母胎界面。它们通过多种机制抑制效应T细胞的活化：

分泌抑制性细胞因子：如IL-10、TGF-β和IL-35

细胞接触依赖性抑制：通过CTLA-4与抗原呈递细胞上的CD80/CD86结合，抑制其共刺激功能代谢干扰：通过高表达CD25竞争性消耗IL-2，剥夺效应T细胞的生存信号

Treg细胞分泌的IL-10和TGF-β可刺激子宫内膜基质细胞蜕膜化，促进子宫螺旋动脉重塑及血管内皮生长因子（VEGF）表达，为滋养层细胞侵袭提供结构支持。此外，动物实验表明，清除Treg细胞或抑制其功能会导致胚胎着床率显著下降，证明其在子宫内膜容受性建立过程中发挥着不可或缺的作用。

02 Th1/Th2/Th17平衡：着床的细胞因子环境

Th1、Th2与Th17及Treg细胞同属CD4+T细胞谱系。在着床窗口期存在较强时序与强度依赖：早期需要受控的促炎启动以利于滋养层侵袭与血管重塑，随后迅速过渡到抗炎相以稳定母胎界面微环境。

在子宫内膜分泌中期，母胎界面通过精细调控促炎型效应T细胞1（Th1）与抗炎型效应T细胞2（Th2）的免疫平衡，为胎盘着床创造动态平衡的微环境。 以IFN-γ/TNF-α为主的早期、适度Th1信号可在母胎界面诱导内皮黏附分子（ICAM-1/VCAM-1）与趋化因子（如CXCL10/IL-8）表达，并与dNK分泌的血管生成/组织重塑因子共同启动EVT迁移与螺旋动脉重塑。一旦Th1反应过强或持续过久，则会放大细胞毒性通路（uNK细胞穿孔素/颗粒酶释放、巨噬细胞M1偏极化），损伤滋养层与内皮，诱发微血栓与低灌注，从而增加着床失败或早期流产风险。

Th2细胞分泌IL-4、IL-10、TGF-β等抑炎因子，促进蜕膜化、血管生成与免疫屏障建立，是促炎向免疫耐受切换的关键推手。

Th17在屏障防御中具备"警戒"功能，但在着床窗内必须被严密约束：过量IL-17A/IL-21/TNF-α会驱动uNK细胞细胞毒性增强与巨噬细胞M1极化，造成基质与血管壁损伤、局部痉挛与低氧，不利于胚胎植入。Treg细胞可通过IL-10/TGF-β等通路抑制Th17分化与效应，与Th2协同巩固耐受相，维持有利于着床的细胞因子环境。

由此可见，胚胎着床过程是一个受控促炎启动并快速建立免疫耐受的程序化过程，需要多种免疫细胞亚群的参与和精密配合。

03 巨噬细胞：从"防御尖兵"到"维和部队"

子宫内膜巨噬细胞是维持妊娠免疫平衡的关键角色。根据微环境信号，巨噬细胞可分化为具有促炎功能的M1表型和具有抗炎、修复功能的M2表型。

M1型巨噬细胞在增殖期的子宫内膜中占主导，主要功能是促炎反应，参与清除感染和肿瘤细胞等过程，参与早期增殖期向分泌期过渡的免疫反应；在分泌期(着床期)，子宫内膜巨噬细胞主要极化为M2表型，通过分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，主导抑制炎症反应，营造局部的免疫耐受环境。同时，M2巨噬细胞还通过表达血管内皮生长因子，促进螺旋动脉重铸，为胚胎提供充足血液供应。

研究表明，巨噬细胞还能通过清除凋亡细胞碎片，为胚胎着床"清扫场地"。但当巨噬细胞功能发生异常，如M1型巨噬细胞过度激活时，会产生大量的促炎性因子和氧自由基等，造成子宫内膜炎症反应和组织损伤，可能导致着床失败。分泌中期的巨噬细胞M1和M2的平衡，对胚胎健康和妊娠成功至关重要。

04 子宫自然杀伤细胞：从"免疫杀手"到"生命助手"

子宫自然杀伤细胞（uNK）是子宫内膜和早期蜕膜中的主要免疫细胞，在妊娠早期占母胎界面白细胞总数的50-70%。与外周血NK细胞（pNK）细胞不同，uNK具有独特的表型（CD56 bright/CD16-）和功能特征，其核心作用在于‌精准调控胚胎植入与胎盘发育‌的平衡。通过表观遗传与转录程序的重塑，uNK细胞在生命最脆弱的阶段完成了从"免疫卫士"到"生命工程师"的华丽转身。

uNK1在胚胎植入和早期胎盘发育中发挥核心作用。uNK1通过高表达杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）和LILRB1，识别胎盘绒毛外滋养层细胞（EVT）的HLA-C、HLA-E和HLA-G分子，直接调节滋养细胞侵袭深度与螺旋动脉重塑，确保母胎界面血管的正常发育，实现从杀伤到支援的"功能重编程"。在分泌期和妊娠早期（孕6-12周），uNK1比例显著升高（占uNK细胞总量的主导地位），其分泌促血管生成因子，刺激绒毛外滋养细胞（EVT）迁移与内膜组织免疫耐受的建立。uNK3在活化后产生促炎细胞因子（如TNFα、IFNγ），抑制过度滋养细胞侵袭和激活免疫监视功能，防止子宫内感染及异常细胞增殖。‌当uNK细胞占比异常或功能失调时，可能导致反复流产、子痫前期，其过度活化还可能造成胚胎排斥，导致着床失败。

05 免疫细胞的对话与协调

子宫内膜容受性的建立不仅依赖于各类免疫细胞的独立功能，更需要它们之间的精密协作。

巨噬细胞通过抗原呈递和细胞因子分泌，影响Treg细胞的招募和功能。而Treg细胞反过来通过调节巨噬细胞的极化状态，维持M2表型的稳定。

同时，uNK细胞与Treg细胞形成复杂的调控网络--uNK细胞分泌的细胞因子可促进Treg细胞扩增，而Treg细胞则通过抑制uNK细胞的过度激活，防止其对胚胎的潜在毒性。

这种"免疫细胞对话"确保了子宫内膜在允许胚胎侵入的同时，不丧失对病原体的基本防御能力。

06 临床意义与未来展望

对子宫内膜免疫微环境的深入理解，为多种生殖障碍性疾病提供了新的解释和治疗思路。

在复发性流产（RPL）患者中，研究人员发现了子宫内膜Treg细胞数量减少和功能异常，以及巨噬细胞极化失衡。而在不明原因不孕的患者中，则可能存在着"着床窗"期间免疫细胞协调障碍。

未来生殖医学的发展方向可能包括：

1-开发子宫内膜免疫细胞评估指标，用于预测着床成功率

2-针对特定免疫异常的干预策略，矫正失衡的免疫微环境

3-利用免疫调节剂精细调整"着床窗"的免疫状态

理解子宫内膜如何为胚胎打造免疫"特区"，不仅揭示了生命起点的奥秘，也为解决不孕症提供了新的研究视角和方向。每一个成功着床的胚胎，都是子宫内膜免疫细胞精密协作的见证，是生命最初的默契与接纳。这一过程印证了诺贝尔奖揭示的免疫耐受终极奥秘--生命通过分子层面的精密妥协，实现了基因延续与免疫防御的完美平衡。

ESENCE：子宫内膜细胞免疫全景解析

【‌技术突破】

为攻克反复种植失败（RIF）的临床难题，我们基于中国人群超20,000例子宫内膜转录组数据，整合单细胞测序与AI去卷积算法，推出子宫内膜细胞组成与免疫解析整体解决方案（Entire Solution of Endometrial Cellular composition and immune, ESENCE）。该方案突破传统单一检测局限，通过构建多维网络分析模型，实现从单一指标到"子宫内膜细胞组成+‌容受性评估+免疫解析"多维解析的跨越式升级。

【核心功能】

1‌--细胞亚群动态解析

精准识别无纤毛上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等6类关键细胞亚群，实时监测子宫内膜微环境动态变化。

2‌--免疫平衡量化评估

精准量化"Treg/Th17、Th1/Th2、M1/M2、uNK1/uNK3" 4项免疫平衡指标及154项免疫因子参数，为RIF提供精准干预靶点。

3--子宫内膜容受性评估

基于中国人群子宫内膜转录组数据研发，整合200余个子宫内膜容受性相关基因，精准评估子宫内膜容受性。

【临床价值】

基于分析结果，ESENCE可针对子宫内膜功能异常者提供个性化治疗建议（如免疫调节干预），辅助临床制定精准治疗方案，显著提升胚胎移植成功率。

【参考文献】

1. Huang Q, Wu H, Li M, Yang Y, Fu X. Prednisone improves pregnancy outcome in repeated implantation failure by enhance regulatory T cells bias. J Reprod Immunol. 2021;143:103245.

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