因肿瘤坏死释放的“脂肪”，竟让免疫细胞失效？

免疫逃逸是癌症的重要特征，胶质母细胞瘤（GBM）对现有免疫检查点抑制剂（ICIs）反应不佳。2025年9月，由西湖大学与 UTSW 医学中心合作研究的成果"Targeting necrotic lipid release in tumors enhances immunosurveillance and cancer immunotherapy of Glioblastom"在《Cell Research》上发表。团队以非癌小鼠胚胎干细胞为研究对象，成功建立了同基因畸胎瘤模型，研究人员在该模型上进行CRISPR筛选，成功找出了决定肿瘤免疫逃逸的关键基因。

文章亮点 ：

1. 创新模型构建：

该研究首次利用非癌小鼠胚胎干细胞成功构建同基因畸胎瘤模型，为早期免疫逃逸机制研究提供精准平台。

2. 关键基因定位：

通过全基因组CRISPR筛选，明确免疫逃逸与Trp53、Pten等促凋亡抑癌基因缺失密切相关。

3. 新治疗靶点发现：

研究揭示APOE脂质颗粒在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，为胶质母细胞瘤治疗提供新策略。

一、全基因组CRISPR筛选锁定免疫逃逸关键基因

研究团队将全基因组 CRISPR 文库导入 C57BL/6J 小鼠胚胎干细胞，建立大规模的基因敲除细胞库。随后，这些细胞或用于体外培养，或移植至野生型和 Rag1⁻/⁻ 免疫缺陷小鼠体内以生成畸胎瘤。

研究发现，靶向Trp53和Pten的sgRNA在免疫正常小鼠的畸胎瘤中特异性富集，该现象在免疫缺陷鼠中并未出现。随后构建的基因敲除细胞系证实，Trp53⁻/⁻与Pten⁻/⁻细胞在野生鼠体内的成瘤能力大幅增强。这表明其基因缺失可帮助肿瘤逃避免疫监视。

图1.免疫监视基因的全基因组 CRISPR 筛选

二、Trp53⁻/⁻畸胎瘤中浸润性免疫细胞功能异常

scRNA-seq谱系分析证实，Trp53⁻/⁻畸胎瘤的免疫浸润异常主要表现为CD4+T、CD8+T及调节性T细胞的功能失调和显著富集。研究发现，这些T细胞高表达了耗竭与凋亡相关基因及脂质代谢基因。

进一步的实验证实，在Trp53⁻/⁻肿瘤中，T细胞的脂滴积累、胆固醇酯水平及凋亡标志物均显著升高；与此同时，作为肿瘤微环境中的重要免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）也呈现出类似的脂质沉积和凋亡特征。

图2. 通过单细胞RNA测序技术分析畸胎瘤中浸润T细胞的分子特征

三、坏死肿瘤细胞释放APOE脂质颗粒诱导免疫细胞功能异常

脂质组学分析显示，Trp53⁻/⁻畸胎瘤间质液中多不饱和磷脂、胆固醇酯等脂质水平升高，坏死区域中细胞外APOE沉积增强，且浸润免疫细胞内APOE积累明显。研究证实Trp53缺失是通过增加坏死来促进APOE释放，这些释放的APOE被免疫细胞摄取，引发功能异常。

图3. 坏死性畸胎瘤细胞向肿瘤微环境释放APOE脂质颗粒

四、阻断肿瘤坏死或脂质摄取可恢复免疫监视

研究发现，细胞坏死主要依赖mPTP通道。研究人员构建了mPTP功能缺失的基因敲除株，发现细胞坏死显著减轻，使得与之相关的APOE释放减少。随着APOE释放的减少，T细胞中的脂质积聚也显著降低，最终使得体内的免疫监视功能得以重建。

图4. 阻断坏死可消除 Trp53⁻/⁻畸胎瘤的免疫逃逸

总结与展望

本研究揭示了TP53突变型胶质母细胞瘤中APOE脂质颗粒介导的免疫逃逸机制，导致免疫细胞功能异常。未来，针对APOE脂质颗粒的靶向干预，尤其是与免疫检查点抑制策略联合，有望成为TP53突变胶质母细胞瘤的潜在治疗方案，并为其他肿瘤类型的相关机制研究提供参考。