常用风险评估的方法举例-药物研发

1. 风险评估的定义

ICH Q9：风险评估包括对危害源的识别，并分析和评价暴露于相应危害源的风险。质量风险评估 从明确的问题描述或风险疑问开始，当明确定义所讨论的风险后，更容易识别适当的风险管理工具(见第 5 节中的示例)，以及解决问题所需的信息类型。在风险评估中，以下三个基本问题通常可以帮助清晰地定义风险：1、什么可能出错？2、出错的可能有多大（可能性）？3、后果是什么（严重性）？

在进行有效的风险评估时，数据的可靠程度非常重要，其决定了评估结果的质量。对假设及不确定性的合理来源的揭示，可以增加风险评估结果的可信度和/或有助于识别该结果的局限性。不确定性是由于工艺知识的不完整和工艺中存在预期或非预期波动的共同作用所致，其典型来源包括制药科学知识局限和工艺理解的差距、危害的来源（如工艺失败模式，波动来源）和检出问题的可能性。

风险评估结果可以是风险的定量估计，也可以是风险的定性描述。当定量表达风险时，可用数值表示，当定性描述风险时，如用"高"、"中"、"低"来表述，应尽可能详细地定义。在风险分级中有时使用"风险评分"进一步定义风险等级。当一系列风险产生时，采用定量法进行风险评估，可估计某一特定后果的可能性。因此，风险定量估计对特定后果进行逐一估计时是有用的。另外，也可使用一些风险管理工具把多个水平的风险严重性和可能性组合到一个总的估计中，给出一个相对风险度量。评分过程的中间步骤有时可以使用定量风险估计。制药行业和监管机构可以使用公认的风险管理工具，或者内部程序（如标准操作规程）来评估和管理风险。

2. 风险评估的必要性

风险评估是药品生产质量风险管理中一个重要的、以科学为依据的过程，有助于确定哪些物料特性和工艺参数对产品的 CQA 有影响。质量风险管理贯穿于整个药品的生命周期，因此风险评估同样存在于药品的整个生命周期，如图1所示。

通常，风险评估在药品研发的早期进行，而随着所获得的信息和知识的增加，该评估还需反复进行。根据以前的知识和初始实验数据，可利用风险评估工具确定可能会影响产品质量的参数（如，工艺，设备和物料），并对其进行排序。最初确立的参数可能是很广泛的，但通过进一步的研究（如通过实验设计组合，机理模型），可以对这些参数加以调整和优化，明确各个变量的重要性及其潜在的相互作用。一旦确定了重要参数，可以对其作进一步研究（如通过实验设计组合、数学模型或相关的机理研究），从而对工艺有更深的了解。

图1. Risk Assessment Approach Used through A-Mab Development Lifecycle

3. 常用风险评估的方法

3.1 失效模式与影响分析(Failure Mode and Effects Analysis, FMEA)

FMEA(参见IEC60812)用于评价过程潜在失效模式及其结果和/或产品性能的可能影响。一旦建立了失效模式，就可以采用风险降低措施来消除、限制、降低或控制潜在的失效。FMEA依赖于对产品与过程的理解。FMEA有条理地将复杂流程的分析分解为可操作的一些步骤。在汇总重要的失效模式、引起这些失效的因素以及这些失效带来的可能影响方面，FMEA是一个强有力的工具。

例如在药品生产的工艺开发或者工艺表征过程中筛选潜在的关键工艺参数（pCPP），如表1和表2所示，首先对相关工艺参数分别进行严重度（Severity），频率（Occurrence），探测度（Detectability）3个标准的评分，然后计算风险排序数RPN=S（严重度）*O（频率）*D（探测度），根据预先确定的标准，例如S>9或者RPN>75/125为潜在关键工艺参数，或者根据RPN的帕累托图进行分区组（例如中高低风险），然后直接选择排序前30%或50%的工艺参数作为潜在关键工艺参数。

表1. FEMA风险评估标准

表2. FEMA分析表

3.2 风险排序及筛选（Risk ranking and filtering, RR & F）

风险排序及筛选是一个用于对风险进行比较和排序的工具。复杂系统的风险排序通常要求评价每个风险的多重多样的定量和定性因素。该工具通常将一个基本的风险问题根据需要分解成尽可能多的组成部分，用于获取风险所涉及的因素。将这些因素整合到一起得到一个相对的分值，该分值可用于风险排序。"筛选工具"可对该分值采用加权因子或限值的形式，使得风险排序与管理或方针目标相适应。

该风险评估方法适用于处理任何类型的风险，尤其是高复杂性的风险，但其局限性在于风险因素的确定以及评估标准的建立过程比较复杂且费时。

如表3所示，在识别pCPP的风险评估中可通过三个维度评估分析工艺参数，1）对过程输出（如CQA）的影响的严重性；2）用于告知严重性等级的信息的确定性；3）对基于输入值（如工艺参数）超出表征范围的可能性额外的打分；然后通过如表4所示的风险排序。

表3. Risk scores for the RRF tool used to identify pCPPs

表4. Risk ranking thresholds

3.3 因果关系矩阵分析（Cause and effect matrix , C&E martix）

当预期解决的问题比较复杂，有多种缺陷形式且它们的影响因素相互关联，无法分开考察和解决时，因果矩阵（ cause and effect matrix）是一种有效的分析工具。因果矩阵可以帮助项目团队选择重点关注的过程输入或影响因素，以便有针对性地收集数据进行分析。因果矩阵还可以与其他过程分析工具结合，用于对具有多个输出特性的过程进行分析和改进。

图2. 因果效应矩阵

图3. 上游工艺参数的C&E矩阵分析（A-Mab Case Study）

4. 结语

进行风险评估是一项涉及开发、制造、分析和质量保证的多学科工作，应组成跨部门团队，进行合作，不同职责的人员提供相关意见，并且仔细记录风险评估的参与者和评分理由。风险评估过程中需要总结产品及类似产品的知识，分析相关的实验数据，增加对风险管理的认知，不同的单元操作进行不同的风险评估。

参考文献

1. A-Mab: a Case Study in Bioprocess Development.

2. Process characterization and Design Space definition. Biologicals. 2016; 44(5): 306-18.

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