2025诺贝尔医学奖的启示：T细胞在抗衰及免疫平衡中的作用

撰文： 中山大学 浅蓝

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，三位科学家--玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文，因在外周免疫耐受方面的卓越贡献而获奖。他们揭示了调节性T细胞（Treg细胞）这一"维和警察"在维持免疫系统平衡中的关键作用。

三位科学家揭示了免疫系统通过调节性T细胞精准控制免疫反应、避免攻击自身组织的机制。

坂口志文于1995年首次发现调节性T细胞，布伦科与拉姆斯德尔在2001年发现关键基因Foxp3，证实其突变会导致严重自身免疫疾病。2003年，坂口志文进一步证明Foxp3是调节性T细胞功能的核心调控基因。

Treg 细胞：免疫系统的"维和警察"

T细胞，作为免疫系统的核心组件，一直以来都是生物医学研究领域的焦点。

它们不仅具备直接识别并清除被病原体感染的细胞或异常增殖的癌细胞的能力，还通过分泌多样化的细胞因子，精细调控其他免疫细胞的活性与功能，从而在维护免疫系统稳态中发挥不可替代的作用。

具体而言，T细胞可根据其表面标志物和功能特性细分为多个亚群，包括但不限于辅助性T细胞（Th细胞）、细胞毒性T细胞（Tc细胞）以及调节性T细胞（Treg细胞），每一亚群都在免疫应答中扮演着独特而关键的角色。

图片来自参考文献3

如上图所示，在T细胞的多元化家族中，调节性T细胞（Treg细胞）以其独特的免疫抑制功能脱颖而出，被誉为免疫系统的"维和警察"，也是今年诺贝尔医学奖的主要内容。

调节性 T 细胞（Treg 细胞）是一类可以调节其他多种免疫细胞功能的 T 细胞亚型，其正常生理功能对体内免疫稳态维持必不可少。

调节性 T 细胞功能失调与人类多种重大疾病，如自身免疫性疾病、感染性疾病、过敏性疾病、恶性肿瘤、移植排斥的发生、发展及治疗都密切相关。

机体的免疫应答是一个动态的平衡过程。调节性T细胞在免疫反应的调节、免疫耐受的维持和免疫平衡的建立中发挥重要作用。

它有双重作用--既可以抑制宿主对病原体的免疫应答，也可以抑制病原体感染后宿主的炎症反应；另外，还可以削弱机体对恶变细胞的监视作用，同时使机体免于自身免疫病。

调节性 T 细胞主要通过表达转录因子FoxP3来维持其抑制性表型，能够通过多种机制抑制其他免疫细胞的过度活化，从而有效防止自身免疫反应的发生，保护机体免受自身免疫疾病的侵袭。

这一功能在维持免疫耐受和影响机体衰老进程方面至关重要。

利用Treg细胞的调节作用来抗衰老

随着年龄的增长，人体内逐渐累积起一类特殊的细胞--衰老细胞（senescent cells）。

这些细胞因遭受各种应激（如DNA损伤、复制性耗竭、氧化应激等）而进入不可逆的细胞周期停滞状态，即失去分裂能力，但仍存活于组织中，表现出独特的生物学特征。

如下图所示，包括抵抗凋亡（程序性细胞死亡）、分泌多种促炎因子和趋化因子（统称为衰老相关分泌表型，SASP）、以及代谢和蛋白质质量控制机制的异常。

（图片来自参考文献2）

这些特性使衰老细胞成为体内的"定时炸弹"，它们的持续存在与多种老年病的发生发展密切相关，包括但不限于心血管疾病、癌症和自身免疫性疾病。

在年轻个体中，先天免疫系统和适应性免疫系统协同作用，高效识别并清除这些衰老细胞，从而维持组织稳态和器官功能。

然而，随着年龄的增长，免疫系统的功能逐渐衰退，这一过程被称为"免疫衰老"（immunosenescence），导致对衰老细胞的清除效率显著下降。

免疫衰老不仅影响先天免疫细胞（如巨噬细胞、自然杀伤细胞）的功能，还涉及适应性免疫细胞，特别是T细胞的多样性和反应性降低，使得免疫系统难以有效应对体内不断累积的衰老细胞。

虽然Treg细胞主要功能是抑制免疫反应，但在对抗衰老细胞的过程中，它们也发挥着重要作用[1]。

利用Treg细胞抗衰老的潜在机制

一方面，Treg细胞可以防止过度免疫反应对正常组织的损伤；

另一方面，它们也能通过调节其他免疫细胞的活动，间接促进衰老细胞的清除。

在衰老过程中，Treg细胞的数量和功能可能发生变化，导致免疫系统对衰老细胞的清除能力下降。

因此，通过调节Treg细胞的数量或功能，可能有助于恢复免疫系统对衰老细胞的清除效率[1]。

基于T细胞免疫的其他抗衰老机制

首先是衰老细胞的识别。

衰老细胞在体内积累是衰老过程的重要标志之一，这些细胞因功能衰退和分泌促炎因子而成为多种老年病的重要诱因。

同时其表面会表达一系列特有的抗原，这些抗原成为T细胞识别并清除衰老细胞的关键靶点。

研究表明，衰老细胞能够显著上调主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）和II类分子（MHC-II）的表达，这一变化极大地增强了它们被CD8+和CD4+ T细胞识别的能力。

（图片来自参考文献1）

如上图所示，衰老细胞通过上调MHC分子的表达，不仅增加了自身被T细胞受体（TCR）识别的机会，还可能通过改变呈递的抗原肽谱，暴露出更多与衰老相关的特异性抗原表位，从而被T细胞精准识别并清除。这一发现为利用T细胞免疫疗法清除衰老细胞提供了坚实的理论基础。

其次是CAR-T细胞疗法的应用。

CAR-T作为一类新兴的治疗手段，在抗衰老领域也同样具有着巨大的潜力。针对衰老细胞表面高表达的特定抗原，如尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）和自然杀伤细胞2族成员D配体（NKG2DLs），科学家们开发出了相应的CAR-T细胞。这些CAR-T细胞通过基因工程改造，表达了能够特异性识别uPAR或NKG2DLs的嵌合抗原受体，从而实现了对衰老细胞的精准打击。

（图片来自参考文献4）

如上图所示，在动物实验中，这些CAR-T细胞展现出了显著的治疗效果，不仅有效清除了体内的衰老细胞，还减轻了衰老相关的病理改变，改善了代谢功能。

小结

免疫系统犹如一把双刃剑，利弊并存。它凭借免疫防御、清除与监视功能，精准清除外来病原体及体内衰老、癌变细胞，守护机体安康。但过度免疫反应却会反戈一击，造成组织损伤，甚至危及生命。平衡的免疫系统是健康的本质，如今免疫细胞疗法发展迅猛，若能按机体所需调控免疫"制动系统"，将为自身免疫病、感染、移植排斥及肿瘤、衰老的免疫治疗带来新突破。

参考文献：

[1] Matveeva K, Vasilieva M, Minskaia E, Rybtsov S, Shevyrev D. T-cell immunity against senescence: potential role and perspectives. Front Immunol. 2024 Mar 5;15:1360109. doi: 10.3389/fimmu.2024.1360109. PMID: 38504990; PMCID: PMC10948549.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38504990/

[2] Li Y, Wu Q, Wang Y, et al. Senescence of mesenchymal stem cells (Review)[J]. International Journal of Molecular Medicine, 2017, 39(4): 775-782.

链接：https://www.spandidos-publications.com/ijmm/39/4/775

[3] Jiang Q, Yang G, Liu Q, Wang S, Cui D. Function and Role of Regulatory T Cells in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2021 Apr 1;12:626193. doi: 10.3389/fimmu.2021.626193. PMID: 33868244; PMCID: PMC8047316.

链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8047316/pdf/fimmu-12-626193.pdf

[4] Amor C, Feucht J, Leibold J, Ho YJ, Zhu C, Alonso-Curbelo D, Mansilla-Soto J, Boyer JA, Li X, Giavridis T, Kulick A, Houlihan S, Peerschke E, Friedman SL, Ponomarev V, Piersigilli A, Sadelain M, Lowe SW. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature. 2020 Jul;583(7814):127-132. doi: 10.1038/s41586-020-2403-9IF: 48.5 Q1 . Epub 2020 Jun 17. Erratum in: Nature. 2024 Mar;627(8004):E9. doi: 10.1038/s41586-024-07197-3. PMID: 32555459; PMCID: PMC7583560.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32555459/

文章已获版权方授权

打赏